【医学ppt课件】系统性红斑狼疮的规范化诊治

北京大学人民医院 临床免疫中心/风湿免疫科 栗占国,SLE的规范化诊治,概 念,系统性红斑狼疮是一种多系统受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂。 * 血清中有多种自身抗体。 * 发病同性别、年龄、种族有关。 * 患病率为1270/10万人，男女之比 为1:913。生育期为发病高峰。,系统性红斑狼疮的患病率,70,陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),27,10年 15年 18年,84,76,70,生 存 率 ,SLE生存率,97,90.3,93.2,1年 2年 5年,生 存 率 ,任立敏等，中华风湿病学杂志2009,13(3):220,SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况,潘思思，苏茵，栗占国等，中华风湿病学杂志, 2009, 10(13):689-692,SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997),1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫学异常： dsDNA抗体()或抗心磷脂抗体() 或Sm抗体() 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97 、特异性89,肾活检证实为狼疮肾炎, 并且 ANA+ 或 抗dsDNA+ 或 满足4条标准(临床和免疫学标准至少各一条),SLICC对ACR分类标准的修订(2009),ACR 2009: 94%, 92% (ACR 1997: 86%, 93%),早期不典型SLE的表现举例,原因不明的反复发热 2. 反复发作的关节炎 3. 持续性和反复发作的胸膜炎/心包炎 4. 原因不明的肺炎 5. 不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象 6. 不明原因的蛋白尿 7. 血小板减少性紫癜或溶血性贫血 8. 不明原因的肝炎 9. 反复自然流产或深静脉血栓形成,系统性红斑狼疮的自身抗体,抗 体 敏感性 (%) 特异性 (%),抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 抗Sm抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 U1RNP抗体 SS-A 抗体 SS-B 抗体 抗心磷脂抗体 类风湿因子 PCNA抗体 组蛋白抗体 核蛋白抗体,80 95 99 94 92 87-94 70 40 75 30 95 50 50,99 70 25 78 85 50 25-35 15 20-40 25 5 30-80 58,ANA：均质型,EUROIMMUN,抗核抗体,ANA：斑点型,ANA：核膜型,系统性红斑狼疮的诊断思路,1. 临床表现及体征为主 多系统受累的全身表现 （发热等） 特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等） 2. 辅助检查为辅 自身抗体阳性（dsDNA抗体, AnuA抗体, Sm抗体, mDNA抗体) 补体，血象，尿常规等 3. 不典型系统性红斑狼疮 早期，隐匿型，UCTD, MCTD 4 . 重症系统性红斑狼疮 NPSLE, APS, 肝炎, 眼炎, 肺炎等 5. 正确运用诊断标准,系统性红斑狼疮治疗的专家共识-EULAR,(Ann Rheum Dis 2008;67:195),EULAR关于SLE患者临床监测的推荐意见,(Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1269-74),EULAR神经精神性狼疮(NPSLE)总体治疗建议,(Ann Rheum Dis. 2010; 69: 2074-82),狼疮性肾炎 NIH 大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多， 不良反应突出（drawing to a close） EULAR regimen，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好,NPSLE,NPSLE,APS,APS 阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）,妊娠 3060复发率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性,新治疗 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T细胞疫苗, 多肽等17种,D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587,Seminar-系统性红斑狼疮,SLE治疗的循证依据,环磷酰胺 霉酚酸酯 来氟米特 激素 羟氯喹,环磷酰胺治疗SLE的发展历程,尝试,标准化,探索,1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-,发展,环磷酰胺,CTX治疗SLE的发展历程,NIH方案,Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92,-N Engl J Med 1986; 314:614-9,107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率,NIH方案（大剂量CTX ）治疗 LN效果显著 CTX静脉给药优于口服 CTX优于AZA和激素 CTX不良反应常见,NEJM 1986; 314:614-9 NEJM 2000; 343:1156 A 50:3934,EULAR方案,Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131,CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (ELNT, Houssiau 等),方法： 9个国家 18家医院 多中心随机开放性对照研究， 纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。 小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgd,Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31,40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 3 6 12,狼疮性肾炎患者对治疗的反应性,1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0,血肌酐（mg/dl),0 3 6 12,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,蛋白尿(g/d),0 3 6 12,4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0,血清白蛋白(g/dl),100 90 80 70 60 50 0,0 3 6 12,C3 (mg/dl),8 7 6 5 4 3 2 1 0,ECLAM Score,0 3 6 12,0 3 6 12,强地松龙(mg/day),Arthritis Rheum2002; 46:2121-2131,90例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率,0,60,40,0,20,80,100,1,6,5,4,3,2,7,46,44,43,45,42,44,40,42,35,37,31,27,19,22,8,8,无终末期肾病 (%),P=0.34,HD,LD,LD,HD,(年),LD: 500mg 每两周一次 HD: 1500mg(Max) 每月一次,Houssiau. Arthritis Rheum 2002；3934-3940.,90例患者随访10年生存率和ESRD发生率无差别,Ann Rheum Dis 2010;69:61,治疗前后临床指标比较,不同剂量CTX冲击治疗不良反应 发生率比较,个体化 短间歇 足疗程,CTX治疗的评价,霉酚酸酯与CTX诱导治疗LN 的对照研究,多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者140例，平行对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2 Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%,Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,24周时狼疮活动指标,Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219,毒副作用,Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219,多中心、前瞻、随机、开放临床观察 目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 试验方案： LEF ：1mg/kg.day3d30mg/day CYC：0.5g/m2 /month 两组病人入选人数110例（LEF:70,CYC40） 观察时间为6个月 肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） SLEDAI狼疮活动积分8分,来氟米特治疗狼疮肾炎临床研究 诱导缓解治疗,HY Wang, etc. Lupus,2008;17:638-644,结 果,来氟米特可有效用于LN的诱导缓解治疗 与CTX相比，疗效及安全性相当,经激素治疗死亡的123例风湿病 患者死因分析,施桂英、蔡醒华、栗占国，中华内科杂志 1984，23：743,肺炎 27.6%,心力衰竭 11.4%,呼吸衰 14.6%,癌转移 15.4%,消化道出血及穿孔 9.8%,霉菌性肺炎及肺脓肿 2.4%,败血症 4.9%,霉菌性脑炎 3.3%,出血性胰腺炎 1.6%,粟粒结核 0.8%,慢性消耗 5.8%,肾功衰竭 1.6%,意外 0.8%,感染 39.0 ,激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007),EULAR专家组（The guideline development group） 组成成员：风湿病专家 15人，内科医师1人， 流行病专家1人，保健医师1人， 患者 1人，科研人员 1人。 参加国家：14个 研究依据 10个提议包括 PUBMED EMBASE CINAHL Cochrane 图书馆,患者教育 危险因素 不良反应 治疗及辅助用药（NSAIDs,胃粘膜保护药， 钙剂，vitD,双磷酸盐） 安全性建议 （皮质功能不全，妊娠， 生长不良）,Ann Rheum Dis 2007;66:1560,激素治疗风湿病的EULAR专家建议(2007),1. 患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡” 级 2. 掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程 级 3. 激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗 级 4. 最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价 级 5. 体重、血压、血脂等进行监测 级 6. 服用强的松剂量7.5mg/天、3个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐 I级 7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级 8. 激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质 功能不全 级 9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇级，婴儿级 10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗 级,Ann Rheum Dis.2007,66,1560,激素及免疫抑制剂减量及维持治疗,剂量,时 间,强的松 7.510mg/d,3-5m,HCQ即可改善皮肤和关节病变， 又对重症病例有效,对减低SLE患者心血管事件发生率有效,HCQ在SLE妊娠期间可以使用， 且可以减少病情复发,羟氯喹是SLE的基础用药 HCQ is an essential medication in SLE -JC. Piette,D DCruz 369:9569,羟氯喹对SLE自身抗体的影响,Lupus(2007)16,401-409,HCQ在501例妊娠妇女的安全性分析,视网膜毒性在使用羟氯喹患者中 发生率 (526例),试验设计及方法： 希腊RA患者335例，SLE患者191例 羟氯喹400mg/日，至少持续6年 1985-1995年每6个月行眼科检查，之后每年一次 结果： 初始6年：无HCQ视网膜不良反应 6年后：出现2例（3.4%），随访：持续眼损害 持续使用6年的342例中无新的HCQ视网膜毒性出现 平