【医学课件大全】正确看待他汀安全性 (58p)

Free Powerpoint template from ,1,Lipid 2008,正确看待他汀安全性,中南大学湘雅二医院 赵水平,他汀安全性,引起患者和医生共同关注 造成患者和医生认识误区 亟待患者和医生正确认识,他汀安全性的困惑,肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响? 神经系统的影响? 肿瘤危险的影响?,他汀与肝脏,他汀的肝毒性? 肝酶异常，肝衰？肝癌？ 慢性肝病患者能否安全使用他汀？ NAFLD/NASH患者使用他汀有无益处？,1987年起,他汀用于临床，目前至少7个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件,肝功能化验单,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否合并肝功能不全症象?,原因分析 他汀药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,非肝源性转氨酶升高,心肌损害、肺栓塞 溶血、再障 肌肉疾病： 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常5xULN，否则考虑肝脏累及， 通常合并LDH、CK等酶学改变,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),肝炎和肝功能不全症象,临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状 实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？）,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶升高的发生率,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不高于安慰剂组 转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应,肝酶升高,他汀剂量,年老 性别 并存疾病(包括肝病) 联合用药 饮酒 他汀的种类,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关 肝酶异常,减量/停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀, 至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀与肝功能衰竭,肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群 肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭 所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀无关！,诊断策略,病情评估 是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否合并肝功能不全症象,原因分析 他汀类药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 肝脏一过性缺血/缺氧 缺血性肝炎 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？ 基本正常肝组织？,基本正常肝组织,根据定义，至少2.5%的健康个体血清肝功能指标异常 肝脏组织学损害呈一过性改变 随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常 在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示正常肝组织,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高 警惕重症肝炎/肝衰竭 加强代谢紊乱的控制 避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥 联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣 停用可疑损肝药物,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高 轻度增加，无需停药 半月内持续两次 3xULN，减量或换药 出现肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀 联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷,美国脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌证？ 慢性肝病？ No, 代偿期肝硬化？ No, 失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes, NAFLD/NASH？ No, 代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,美国脂质协会他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀 如果治疗期间， ALT 或 AST 在 1-3倍ULN之间，不必停用他汀 如果治疗期间，ALT或 AST 超过3 倍ULN (120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀 慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C,他汀治疗过程中的监测-国外,肝脏安全性检查： 基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2. 48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2007）,他汀治疗过程中的监测-中国,小 结,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物 ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。,他汀可引起肾功能不全或急性肾衰?,FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3-0.9例 大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近 FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据 急性间质性肾炎(个例报道),他汀可引起蛋白尿吗?,实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收 目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道 FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d,目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道 FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d,他汀可引起肾小管损害吗?,实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收 临床未见引起肾小管酸中毒 未见引起其他肾小管指标异常,他汀可引起肾小球损伤吗?,他汀应用未引起肾小球组织学变化 未见肾小球损伤临床研究证据 未见肾病性蛋白尿,他汀可引起慢性肾病(CKD)吗?,不会 小规模一些研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率 大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果,他汀可用于透析或未行透析的慢性肾病(CKD)患者吗?,可以 CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应 美国肾病基金会提出了指南,肾功能对他汀剂量的影响,根据肾功能调整他汀剂量 药物 GFR (mL/min/1.73 m2)降低调整 6090 1559 15 阿托伐他汀 不 不 不 氟伐他汀 不 ? ? 洛伐他汀 不 50% 50% 普伐他汀 不 不 不 辛伐他汀 不 不 不?,应用他汀治疗需要常规监测蛋白尿和肾功能吗?,不需要常规监测 某些情况下:肾功能不全,多种药物并用等,NLA关于肾脏功能与他汀安全性向保健人员的推荐 1.建议启动治疗前评价肾功能，但在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定 2.他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量,3.他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因， 视情况依据具体他汀处方信息考虑剂量改变 4.慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。,他汀类药物引起的肌病类型,肌痛 表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高 肌炎 有肌肉症状，并伴CK升高 横纹肌溶解 有肌肉症状，伴CK显著升高10ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿,中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419,他汀治疗， 发生严重肌肉不良事件的病例罕见,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见 CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害 出现肌无力或肌痛时,即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤,慎用于肌病易感性患者 对具有肌病易感性患者应用他汀时强烈推荐行基线CK测定 用药过程中警惕肌肉症状,及时复查CK,作出判断 不推荐以辅酶Q10预防肌病 不提倡对于无症状患者常规监测CK,如何监测他汀肌肉安全性?,注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等) 伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下 无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减）。 如CK中度或明显升高，则停用他汀。,如何处理他汀性肌病?,停止他汀治疗 观察症状变化及CK变化 再次应用他汀以判定症状是否出现 停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。,小 结,他汀类药物与其他药物一样，并非安全没有不良反应,应恰当合理使用，同时也应警惕某些患者发生肌肉不良反应的可能. 无临床症状和体征时，常规检测CPK临床意义不大，如患者在服用他汀过程中，出现肌肉不适症状，应及时报告，进一步检测CPK,如超过正常上限5倍，终止治疗。,他汀治疗可引起神经系统损害吗?,接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见 他汀并不会引起外周神经病，也不损害记忆或认知功能 甚至有个别报道阿托伐他汀可防止认知功能下降,他汀治疗需要进行神经系统监测吗?,他汀治疗时不推荐应用特殊或常规神经检查 如治疗过程中出现神经系统变化，可行全面神经学评价 当不能找到其他原因时，应终止他汀治疗36个月（外周神经病）或13个月（认知损害） 如症状改善（证实与他汀有关），可重新换用