课件：药理课件组胺受体阻断药年下半年本科.ppt

,第二十七章 组胺受体阻断药 河北医科大学药理教研室,第一节 组胺和组胺受体阻断药的分类,自体活性物质(autacoids)：由自身作用的靶组织形成，而非特定内分泌腺产生，作用部位与分泌部位很近，不需由血循环运送到靶器官发挥作用，又称为局部激素（local hormones），包括：PG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等。,一、组胺和组胺受体,组胺 histamine 广泛存在于人体组织中的一种自体活性物质。 组织中的组胺主要存在于肥大细胞及嗜碱性粒细胞 当发生组织损伤、炎症、神经刺激、药物作用及变 态反应时，肥大细胞脱颗粒，可以释放出组胺。 内源性组胺是由组氨酸脱羧而成。 药用组胺由人工合成，咪唑乙胺。,组氨酸,-咪唑乙胺,型变态反应中肥大细胞释放介质的机制,组胺受体,组胺与靶细胞上特异性受体结合，产生生物效应。 H1受体 组胺受体亚型 H2受体 H3受体,组胺受体分布及生理效应,H1效应：,H2效应：,H3效应：,生理效应特异性组胺受体,兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。,刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。,存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。,【药理作用】,心血管：扩张小动脉、小静脉,外周阻力,血压 毛细血管通透性，渗出，引起局部水肿 渗出过多，循环血容量，休克 心肌收缩力、心率、传导,平滑肌：收缩支气管平滑肌，引起支气管痉挛 收缩胃肠道和子宫平滑肌，引起痉挛性腹痛,腺体：刺激胃壁细胞H2受体，胃酸分泌 神经末梢：刺激感觉神经末梢引起痛、痒 三联反应:皮下注射部位红斑丘疹广泛红晕。麻风 病为阴性，辅助诊断麻风病。 中枢：中枢兴奋,【药理作用】 1、心脏：心率、心肌收缩力、传导； 2、血管：扩张小动脉、小静脉，外周阻力；毛细血管通透性，渗出，引起局部红、肿、热、痛；渗出过多，循环血容量，血压，休克 。 3、平滑肌：支气管痉挛、胃肠绞痛。 4、腺体：刺激胃壁细胞H2受体，胃酸分泌。 5、 三联反应:注射部位红斑丘疹广泛红晕。 麻风病的辅助诊断,健康人：常量无影响 哮喘者：敏感，收缩，少量 即引起呼吸困难 豚鼠： 最敏感,多种动物收缩，豚鼠回肠最敏感，人大量可致收缩,大鼠：松弛 豚鼠：收缩 人：无影响,支气管,胃肠道：,子 宫,生物敏感性差异,人工合成拟组胺药,倍他斯汀（培他定）本药口服易吸收，也可注射给药，大部分以代谢物的形式经肾排出。 【药理作用】主要激动H1受体，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显扩张作用，能显著增加心脑及周围循环血流量，改善血液循环；能松弛耳内毛细血管前括约肌，增加耳内血流量，减轻耳内淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。此外，还有对抗儿茶酚胺的缩 血管作用和抑制血小板聚集的作用。,【临床应用】 主要用于治疗内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬化。也可用于急性缺血性脑血管疾病，如脑栓塞，一过性脑供血不足等。 【不良反应】 有口干、胃部不适、恶心、头痛、心悸、皮肤搔痒等，可加重消化性溃疡。支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者及孕妇慎用。小儿禁用。,倍他唑 本药对H2受体有较强的选择性激动作用，对H1受体作用微弱。主要刺激胃酸分泌，可作为组胺代用品用于胃酸分泌试验。有较轻的潮红、乏力、头痛等不良反应。作为组胺代用品用于胃酸分泌 五肽胃泌素 临床作为组胺代用品用于胃酸分泌试验。作用较磷酸组胺和倍他唑强，全身反应也较少。,二、组胺受体阻断药的分类,根据对组胺受体亚型选择性的不同分为： H1受体阻断药 组胺受体阻断药 H2受体阻断药 H3受体阻断药,Ar1 R1 XCH2CH2N Ar2 R2,第二节 H1受体阻断药,乙基胺类,代表药 第一代：苯海拉明（苯那君） 异丙嗪（非那根） 氯苯那敏（扑尔敏） 透过血脑屏障，具有中枢镇静作用 第二代：西替利嗪 氯雷他定（开瑞坦） 阿司咪唑（息斯敏） 无中枢镇静作用,【药理作用】 1、抗外周组胺H1受体效应 H1受体阻断药可拮抗组胺引起的胃肠道、气管、支气管和子宫平滑肌的痉挛性收缩。 对组胺引起的血管扩张、血压下降、毛细血管通透性增加和水肿仅有部分拮抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节。,H1受体激活 G蛋白 PLC激活 膜磷脂 IP3 + DG PKC激活 Ca2+i （胃肠、支气管平滑肌收缩） PLA2激活 EDRF PGI2 （小血管扩张，毛细血管通透性）,2、中枢作用 第一代H1受体阻断药可通过血脑屏障阻断中枢的H1受体，表现出镇静、催眠和嗜睡作用。 （1）中枢镇静作用强度因药而异，药物作用强度各不相同； （2）不同人用同一种药物后中枢镇静作用的反应各不相同；,3、抗胆碱作用 中枢抗胆碱作用表现为镇静、止吐、抗晕动病作用； 外周抗胆碱作用表现阿托品样副作用：视力模糊，口 干，尿潴留，便秘 4、其他作用 （1）局麻作用 （2）弱受体阻断作用,常用H1受体阻断药作用的比较,【临床应用】 1.皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药，昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好，接触性皮炎、血清病有效，支气管哮喘效差，过敏性休克无效。 2.晕动病、放射病所致呕吐 3.中枢镇静、催眠作用,【不良反应】 1、第一代多见镇静、催眠、嗜唾、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。 2、消化道反应：口干、尿潴留、便秘；厌食、腹泻、呕吐等消化道症状。 3、美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。 4、特非那定有心肌毒性作用，心电图出现Q-T间期延长，产生尖端扭转型室性心动过速，甚至出现心跳骤停和猝死，多见于药物过量、肝功能不良者及与某些可致心律失常药物合用时。 5、息斯敏过量可致Q-T间期延长、心跳骤停、心律失常。,第二节 H2受体阻断药 选择性的阻断H2受体，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。临床上主要用于治疗消化性溃疡。 代表药：西咪替丁（cimetidine） 雷尼替丁（ranitidine） 法莫替丁（famotidine） 尼扎替丁（nizatidine）,【药理作用】 竞争性拮抗H2受体，减少胃酸分泌，促进溃疡愈合。 抑制五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂、迷走神经兴奋所引起的胃酸分泌。 明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。,【体内过程】 1、口服吸收良好，但存在首关消除作用。 2、大部分药物以原形经肾排出。 3、肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。,【临床应用】 1、十二指肠溃疡、胃溃疡，用药68周，愈合率高，延长用药可减少复发。 2、大剂量可治疗卓-艾综合征。 3、其他胃酸分泌过多症：胃肠吻合口溃疡，反流性食道炎、消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。,【不良反应】 1、偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。 2、静滴速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。 3、长期服用西咪替丁因抑制二氢睾酮与雄性激素受体相结合及增加血液雌二醇浓度，男性可引起阳萎、乳房发育。,【药物相互作用】 西咪替丁抑制肝药酶活性，可抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等药物代谢。,（三）H3受体阻断药 H3受体与阿尔茨海默病、注意