恩必普幻灯-重构微循环,保护线粒体.ppt

重构微循环，保护线粒体-,80年代初期研究发现丁苯酞具有较强的抗缺血性脑损伤的药理活性； 90年代完成恩必普软胶囊的I、II、III期临床研究； 2002年取得新药证书，2003年上市； 2005年2月完成IV期临床研究。,恩必普的研发历程,-中国脑血管领域第一个拥有自主知识产权的 国家一类新药,国家科技部1035工程重大项目 国家自然科学基金重大项目 国家“十五”863重大科技项目 第三个化学类国家一类新药 10项国内专利、5项国际专利 20年专利保护期,恩必普软胶囊,恩必普科技成果发布会,2004年11月6日由国家药监局、科技部及卫生部三部委联合在北京人民大会堂召开了恩必普科技成果发布会,恩必普开创了我国化学药物专利技术向发达国家进行转让的先例,恩必普软胶囊-,2009年，恩必普软胶囊列入国家医保目录、军队合理医疗药品目录； 2010年，恩必普荣获“国家科技进步二等奖”； 2010版中国急性缺血性脑卒中诊治指南将恩必普列为一线治疗药物。 2014版中国急性缺血性脑卒中诊治指南级证据 B级推荐,恩必普注射液,经过8年的临床研究，于2010年4月获得新药证书和生产批文 用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善,独特的双重作用机制：,8,双重狙击，对抗脑卒中,机理一：重构微循环,增加缺血区灌注,恢复血管管径,增加动脉血流速度,保护血管结构的完整,增加缺血区毛细血管数量,恩必普明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径,源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报 1999，34（3）：172175,恩必普20mg/kg 观察管径40-70m,重构微循环,恩必普增加缺血区软脑膜微动脉血流速度,p0.001,源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响 药学学报 1999，34（3）：172175,ischemia,重构微循环,恩必普促进血管新生,12,13,机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡,提高线粒体复合酶活性,保护线粒体结构的完整,提高线粒体膜稳定性,提高线粒体ATP酶的活性,牵头单位：北京协和医院 参加单位：94家 病例数：2587例 （期200例，期340例，期2047例）,恩必普软胶囊、期临床,恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%,来源：崔丽英 协和医院 恩必普软胶囊IV期临床试验总结报告 组长单位:北京协和医院 参加单位:全国11个地区,94家大型医院 病例收集：2047例 统计单位: WHO临床试验数据管理中心（中国）（WHO/TDR Clinical Data Management Center of China）,78.2%,73.2%,70.3%,40.4%,期疗效观察显示： 恩必普明显降低缺血性脑卒中患者神经功能缺损,9.27,5.46,3.57,NIHSS指美国国立卫生院神经功能缺损评分，分数越低，患者神经功能缺损越轻,P0.05,期疗效观察 恩必普显著提高患者日常生活能力,Barthel指数指日常生活活动能力量表，分数越高，患者日常生活活动能力越好,46.65,62.98,74.85,P0.05,恩必普序贯治疗90天，显著减少残障,Chinese Medical Journal 2013;126 (18),恩必普90天序贯治疗方案,急性期,第一时间使用恩必普注射液至14天,恢复期,序贯使用恩必普软胶囊至90天,21,恩必普III期临床试验结果，待发表,恩必普治疗3个月，显著减少残障,治疗后90天，恩必普治疗组和对照治疗组组之间mRS 0-1级所占比例差异有统计学意义（p=0.001）,患者的致残率用mRS（Modified Rankin Scale，改良 Rankin 量表）进行评价 0级（完全无症状）和1级（尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活） 的患者视为无残疾障碍,不良反应发生率低 安全性好,6.36%,9.30%,7.69%,6.83%,P0.05,23,恩必普在第一时间快速起效,恩必普治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价,研究单位：四川大学华西医院（中国Cochrane中心） 研究方法：Cochrane 系统评价 纳入的研究设计：随机对照试验,纳入试验特征：27 个试验， 共 2685 例患者 统计分析：Meta分析,王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195,25,2个试验均在治疗结束(第21天)采用CSS评估神经功能缺损改善情况 Meta分析结果显示：恩必普治疗组神经功能改善情况优于安慰剂组,CI：可信区间 CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分,25,王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195,恩必普软胶囊 vs 安慰剂,26,NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分 CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分,26,王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195,恩必普软胶囊+其他治疗 vs 单用其他治疗,27,NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分 CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分,27,王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195,恩必普软胶囊 vs 阿司匹林,2014版中国急性缺血性脑卒中诊治指南 丁基苯酞：丁基苯酞是近年国内开发的I类新药，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好。一项双盲双模拟随机对照试验对丁基苯酞注射液和其胶囊序贯治疗组与奥扎格雷和阿司匹林治疗组进行比较，结果提示丁基苯酞组功能结局优于对照组，无严重不良反应.,恩必普软胶囊适应症,用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中,临床应用主要用于以下治疗：,急性缺血性脑卒中的急性期治疗 急性缺血性脑卒中的恢复期治疗 一过性脑缺血患者（TIA）的治疗,疗程推荐,20天一个疗程 试验显示，使用恩必普治疗至90天，能够显著减轻患者的残障程度。,31,31,恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效性 项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE,恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍,牵头人：崔丽英 教授,牵头人： 贾建平 教授,项目编号：2006 BAI02B01,精彩“十一五”,32,32,恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效性 项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE,丁苯酞氯化钠注射液期临床研究 项目编号：2011ZX09304001,牵头人：崔丽英 教授,牵头人：崔丽英 教授 王拥军 教授,辉煌“十二五”,33,恩必普的化学结构及药代动力学特点,【活性成分】 ：消旋-3-正丁基苯酞 【分 子 式】： C12H14O2 【分 子 量】 ：190.24 【脂 溶 性】 ：高度的脂溶性（能够透过血脑屏障）,吸收迅速 T max=1.25小时 作用持久 T1/2 =11.844.09h,不良反应,本品不良反应少见，主要为转氨酶轻度一过性升高，停药后可恢复正常。 偶见恶心、腹部不适及精神症状。