循证医学与心衰治疗.ppt

循证医学与心衰治疗决策的演变 回顾与展望,充血性心衰（CHF）增加的原因 -人口老龄化 -AMI的存活率增加 -心衰患者寿命的延长,50年代 2000年 病因 高血压 缺血性心脏病 瓣膜病 增加 机制 心脏负荷过重 神经体液的激活 基因表达异常,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新： 50年代 60、70年代 心肌损伤 心功能 代偿 慢性加重 交感兴奋,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新： -2000年 心肌损伤 心功能 急性期 慢性期 （代偿） （心脏重塑） 刺激SNS RAS ANP 炎症活性 细胞因子分泌,50年来CHF的变迁,50年代初60年代后期 强心剂与利尿剂 60年代后期 70年代末 血管扩张剂 - - - 发现心衰伴NE 、交感活性、RAS过度激活 80年代后期90年代 ACEI、-阻滞剂 90年代以后 ARB 醛固酮拮抗剂？,CHF药物治疗策略的改变,心力衰竭 一般药物治疗, 利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和 死亡率 强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率 ACEI： 改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率 尚无证据降低其心性猝死的危险性 硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能 耐受者,心力衰竭的利尿剂治疗,利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效 刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展 对死亡率的作用尚不清楚,强心甙研究组试验（DIG),老药终于有了随机分组试验的研究报告 对死亡率呈中型作用 降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率 对收缩功能正常的患者使用安全 毒性低 不增加室性心律失常,地高辛在心力衰竭中的应用,心力衰竭的治疗新策略, 阻断心肌细胞的异常生长和重建 阻断肾上腺素能神经系统 阻断神经激素的过度激活,去 甲 肾上腺素,血管紧张素-II,心肌肥厚,凋亡,及缺血,心律失常,重构,及纤维化,血 管 紧 张 素 系 统 和 交 感 神 经 系 统 对 心 脏 的 影 响,Biological actions of angiotensin II,CHF,ACEI的研究和发展 -心血管疾病治疗领域的一个传奇故事,80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗 80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率 90年代, 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归 晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益,Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64,ACEI改善CHF症状/体征 试验名称 药物 例数 时间 卡托普利（开博通）多中心研究 开博通/安慰剂 92 12周 卡托普利-地高辛多中心研究 开博通/地高辛 164 6月 福辛普利（蒙诺）多中心研究 蒙诺/安慰剂 241 6月 福辛普利疗效/安全性研究（FEST） 蒙诺/安慰剂 308 12周 福辛普利/依那普利多中心研究 蒙诺/依那普利 254 12月,循证历程, 步步坚实,ACEI改善CHF生存率 试验名称 药物 例数 时间 北欧依那普利生存协作研究 依那普利/安慰剂 253 平均188天 （CONSENSUS-I） 左室功能异常研究治疗试验 依那普利/安慰剂 256 41月 （SOLVD-T） 血管扩张剂心力衰竭试验 依那普利/氢氯噻嗪/ 804 5年 （V-HeFT II） 硝酸异山梨酯 急性梗死雷米普利疗效研究 雷米普利安慰剂 2006 15月 （AIRE）,循证历程, 步步坚实,ACEI治疗无症状的左室功能异常 试验名称 药物 例数 时间 生存与心室扩大试验 开博通/安慰剂 2231 3.5年 （SAVE） 左室功能异常研究预防试验 依那普利/安慰剂 4228 37月 （SOLVD-P） 群多普利心脏评价 群多普利/安慰剂 1749 24-50月 （TRACE）,循证历程, 步步坚实,ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者 试验名称 药物 例数 时间 开博通预防研究 开博通/传统治疗 10800 6年 (CAPPP) 心脏预后预防评估研究 雷米普利/安慰剂 9297 5年 (HOPE) 福辛普利氨氯地平心 蒙诺/氨氯地平 380 2.5-3.5年 血管事件研究 (FACET),循证历程, 步步坚实,CAPPP 10800,HOPE 9217,FACET 380,SAVE 2231,SOLVD-P 4228,TRACE 1749,FEST 308,CONSENSUS-1 253,SOLVD-T 2569,AIRE 2006,改善CHF症状,CHF生存率,无症状的LVD,无LVD的高危CVD,ACEI 在心衰中的大型临床研究,GISSI-3: 降低急性心梗患者的死亡率,100 98 96 94 92,0 7 14 21 28 35 42,累积生存率（%）,心梗后时间 (天),对照,赖诺普利,P=0.03,Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvinenza nellInfarto Miocardico. Lancet 1994;343:1115-22,入选患者：24小时内收治CCU的心肌梗死患者 治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂 (经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药,荟萃分析: 早期用药的益处: 1000人中 可多挽救5人的生命,.1 .08 .06 .04 .02 .00,0 5 10 15 20 25 30,死亡概率,ACE-I 对照,对照: 3740 / 49269 (7.59%) ACEI: 3501 / 49214 (7.11%) 生存率提高0.48%,P=0.004,天,汇总4项研究, 98,496例心梗患者,在发病0-36小时内用药 (CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4, CCS-1),Circulation 1998;97:2202-12,ACEI与心肌梗塞总结,心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率 ACEI给药越晚则益处越少 无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多,ACEI临床益处的机制(总结),抑制RAS 预防内皮细胞功能不全 延缓动脉粥样硬化 改善血流动力学 减缓左室重构 降低内皮素水平 减少心梗后猝死的发生 阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤 缩小心梗面积,ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的 理论基础, 减轻神经体液的过度激活 改善血流动力学 降低血压（后负荷） 降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷） 减轻或防止左心室扩大（重塑）,临床试验结果, 39个应用ACE试验 8308例心力衰竭，1361例死亡 LVEF45% 死亡危险性下降24%（95%可信限13%33%） 亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大 ACE是心力衰竭治疗的基石和首选药,ACEI IN CHF WHO? WHEN ? HOW MUCH ? HOW LONG ?, Captopril-Digoxin 300 - Captopril 150mg/d 运动耐量 Multicenter 急诊住院次数 SOLVD 2569 - enalapril 20-40mg/d 总死亡26% V-HFT 804 - enalapril 20mg/d 总死亡28% CONSENSUS 253 enalapril 40 mg/d 总死亡27% AIRE 2006 - ramipril 5-10mg/d 总死亡27%,ACEI Trials in CHF, 所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂 应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利 150300mg/天，依那普利 2040mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药 注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾 禁用或慎用于：SBP80mmHg；血肌酐3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾5.5mmol/L,美国1999年慢性心衰治疗指南,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,全部慢性收缩性心力衰竭患者（EF45%） 必需应用ACE 抑制剂， 包括无症状性心力衰竭。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,必需告知病人 疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性； 副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,应用期限 只要能耐受，ACE抑制剂需终生服用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,合用药物 利尿剂 -受体阻滞剂 地高辛 阿司匹林？,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,禁忌或慎用 绝对禁忌： 曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰 双侧肾动脉重度狭窄 妊娠妇女 慎用情况： 双侧肾动脉轻中度狭窄 血肌酐水平显著升高（3md/dl） 高血钾症（5.5mmol/L） 低血压（SBP90mmHg）,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,剂量问题 必需从极小剂量开始 如能耐受则每3-7天剂量加倍 滴定剂量的过程需个体化 只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。 一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,注意事项 防止低血压和晕厥 监测肾功能 监测血钾，防止高血钾 血管性水肿 干咳（可耐受，不可耐受）,V-HeFT II study： 去 甲 肾 上 腺 素 水 平 与 死 亡 率 的 关 系 V-HeFT II study : Relationship between plasma norepinephrine and mortality,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),神 经 激 素 在 心 衰 进 展 中 的 作 用,LV dysfunction 左 室 功 能 不 全,Neurohormonal stimulation 神 经 激 素 刺 激,Vasoconstriction Impedance 血 管 收 缩 阻 抗,LV remodelling 左 室 重 构,Cohn (1995),Impaired myocardial function 影 响 心 肌 功 能,MERIT-HF Mode of Death by NYHA Class,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,25% 20% 15% 10% 5% 0%,Percent mortality,0 6 12 18 24 30 36 42 48,months,placebo,SOLVD - Mortality due to Progressive Heart Failure or Arrhythmias,Heart Failure P=0.0045,Arrhythmias,erases,Biological model of sudden death,Myocardial infarction,Primary myocardial disease,Structural electrical abnormality,Hypertrophy*,Transient ischemia/ Reperfusion*,Neurophysiological* Interactions,Neuroendocrine activation*,PVC,VT/VF,* Factors affected by betablockade,心衰的自主神经失调及治疗效果,Untreated,Long-term betablockade,Sympathetic tone,Vagal tone,Sympathetic tone,Vagal tone,Effect of beta-blockade on survival in dilated cardiomyopathy,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10,Survival (%),24 23 21 19 15 14 13 11 7 5,11,12,10,9,8,7,6,6,5,4,3,2,1,1 2 3 4 5,years,Digitalis and diuretics ONLY,Digitalis, diuretics and a b-blocker,Swedberg k et al Lancet 1979;1(1831):1374,The First Heretical Use of Bata-blocking agents in Heart Failure,Some hostile comments to our First reports and oral Presentations: “This is a completely crazy treatment philosophy” “The swedish cardiologists apply a pervese treatment in congestive heart failure “This treatment many kill the patient- we have seen fatalities ourselt” “There is absolutely no rationale for this treatment,Antiremodeling effects of metoprolol in congestive heart failure,10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30, LVEDVI LVESVI Ejection fraction ml/m2 ml/m2 units,p=0.01,p=0.001,p=0.03,Metoprolol Placebo,Adapted from Groenning BA et al J Am Cell Cardiol 2000;36:2072,ml/m2 or EF units,阻滞剂和充血性心衰刺激因子间的关系,肾素,Beta阻断剂,内皮素-1,TNF,QT-离散,交感张力,氧化应激,凋亡,胰岛素敏感性,应用受体阻滞剂的研究,“M D C” 1983年始，首次随机安慰剂对照研究 383例，NYHA -级 DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低34%,MDC Study Death or heart transplantation,Andersson B, et al. Submitted for publication,CIBIS II - Total mortality,Lancet 1999,Risk reduction = 34%,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,Total Mortality (MERIT_HF),Months of follow-up,Per cent,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol,CR/XL,p = 0.0062 (adjusted),p = 0.00009 (nominal),Risk reduction = 34%,All-cause mortality,.,100,90,80,60,70,50,24,0,20,16,12,8,4,28,Placebo,Carvedilol,Months,% Survival,Nominal p=0.00014 35% risk reduction,COPERNICUS,“理想”的-受体阻滞剂,受体阻滞剂治疗心力衰竭机制, 降低儿茶酚胺的毒性 降低心率，增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒张功能 可能上调-受体,受体阻滞剂治疗心力衰竭用法, 在病人充分使用ACEI，利尿剂及 洋地黄的基础上 在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始，缓慢加量 美托洛尔 5 - 6.25mg Bid 150 mg/每日 比索洛尔 1.25mg Qd 10 mg /每日 卡维地洛 3.125mg Bid 25 mg Bid 每1-2周加量，4-8周后加至目标剂量或 最大耐受量后长期维持,受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则, 对减少猝死，应选用脂溶性受体阻滞剂 可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤 的激发因子。 只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该 终生服药 靶剂量应为最大耐受量:一般活动心率 60次/分 静息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同时 伴病窦综合征，安起搏器后再用受体阻滞 剂，起搏心率设在 50次/分。 受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关,评价左室功能（超声、心室造影） 如果EF40% 评价循环血容量 有水潴留的症状和体征 无水潴留的症状和体征 利尿剂 ACEI （根据容量情况调节剂量） Digoxin -阻滞剂,心衰患者治疗方法的选择,摘自 Am. J. of Cardiol .1999;83(2A),ARB在心力衰竭中的应用要点, 有效，但未证实相当于或是优于ACEI 未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代 可用于不能耐受ACE者 可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化 对-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACE,大规模临床研究(ELITE II)临床研究结果：- ARB不优于ACE抑制剂,卡托普利组（n=1574）,氯沙坦组（n=1578）,Pitt B, et al. Lancet 2000;355:1582-7,ELITE ：主要结果,3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组：服用氯沙坦（50mg，每日1次）或卡托普利(50mg，每日3次),支持卡托普利,支持氯沙坦,0.5 1.0 1.25 比数比,所有原因的死亡率 (15.9%比17.7%，p=0.16) 猝死/复苏停搏 (7.3%比9.0%，p=0.08) 所有原因的死亡率/住院率 (44.9%比47.7%，p=0.21),Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率， 但不能进一步降低总死亡率,缬沙坦组 安慰剂组 相对危险 p值 （n=2511） （n=2499） 总死亡率 495(19.7%) 484(19.4%) 1.02 0.800 总死亡率 723 (28.8%) 801(32.1%) 0.87 0.009 /病残率,Cohn JN, et al. N Eng J Med 1991;325:303-10,Primary Endpoint: All-Cause Mortality Secondary Endpoints: CV Death, MI, or HF Other Endpoints: Safety and Tolerability,Captopril 50 mg tid (n = 4909),Valsartan 160 mg bid (n = 4909),Captopril 50 mg tid + Valsartan 80 mg bid (n = 4885),Acute MI (0.510 days)SAVE, AIRE or TRACE eligible (either clinical/radiologic signs of HF or LV systolic dysfunction),Major Exclusion Criteria: Serum creatinine 2.5 mg/dL BP 100 mm Hg Prior intolerance of an ARB or ACE-I Nonconsent,median duration: 24.7 months event-driven,Study Drug Dose Titration,Am Heart J. 2000;140:727734.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,Probability of Event,Mortality by Treatment,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357,Months,Valsartan vs. Captopril: HR = 1.00; P = 0.982,Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.98; P = 0.726,Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364,Valsartan + Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382,All- Cause Mortality : Non-Inferiority Analyses,0.8,1,1.2,Hazard Ratio (97.5% CI),1.13,P-value (noninferiority),Noninferiority,Val Superior to Cap,Cap Superior to Val,Noninferiority not Demonstrated,Non inferiority margin,Favors Valsartan,Favors Captopril,Mortality in SAVE, TRACE, AIRE, and VALIANT,Hazard Ratio for Mortality,Favors Active Drug,Favors Placebo,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,Valsartan preserves 99.6% of mortality benefit of captopril.,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,Months,Probability of Event,Study Drug Discontinuation,Overall,Due to Adverse Events,*P 0.05 vs Captopril,Valsartan + Captopril,Captopril,Hypo- Renal Hyper- Cough Skin Taste Angio- tension Causes kalemia Rash Disturbance edema,Adverse Experience Leading to Study Drug Discontinuation,* P 0.05 Valsartan vs. Captopril,P 0.05 Valsartan + Captopril vs. Captopril,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,% of Patients,n = 201 154 23 253 90 46 34,VALIANT研究的意义,第一次证实ARB改善急性心梗患者生存率作用与已证实剂量ACEI相当 缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合使用未能进一步降低死亡率 缬沙坦可代替ACEI用于急性心梗患者,CHARM Added,CHARM Preserved,CHARM研究,3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure,CHARM Alternative,n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant,n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated,n=3025 LVEF 40% ACE inhibitor treated/not treated,Primary outcome for Overall Programme: All-cause death,Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation,CHARM-Alternative: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,%,HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p0.0001,Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126,3.5,406 (40.0%),334 (33.0%),CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422,3.5,HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010,483 (37.9%),538 (42.3%),%,CHARM-Preserved: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,Number at risk Candesartan 1514 1458 1377 833 182 Placebo 1509 1441 1359 824 195,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118 Adjusted HR 0.86, p=0.051,%,366 (24.3%),333 (22.0%),CHARM-Overall All-cause death,0,1,2,3,years,Number at risk Candesartan 3803 3563 3271 2215 761 Placebo 3796 3464 3170 2157 743,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,35,%,HR 0.91 (95% CI 0.83-1.00), p=0.055 Adjusted HR 0.90, p=0.032,945 (24.9%),886 (23.3%),CHARM-Overall CV death and non-CV death,0,1,2,3,years,5,10,15,20,25,30,%,0,CV death,Non-CV death,Placebo,Cand