早产儿念珠菌感染.ppt

早产儿念珠菌感染,上海交通大学医学院附属新华医院 朱建幸,提要,简要背景 流行病学资料和主要菌株 发病危险因素 临床特征和预后 预防和治疗,简要背景,危重和疾病早产儿存在许多危险易感因素，真菌特别是念珠菌比较易定植 最常见临床念珠菌感染类型 念珠菌败血症/candidemia 侵袭性念珠菌病/invasive fungal candidiasis 中枢神经系统念珠菌感染CNS candidiasis 几乎所有脏器均可受累 血液,神经系统, 脑膜, 脏器间质,大脑, 肾脏, 眼睛, 骨骼和关节, 多脏器受累 死亡率高且存活者留有包括神经发育损害的后遗症,Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48 (5):503-35. 2. Faix RG, Chapman RL. Central nervous system candidiasis in the high-risk neonate. Semin Perinatol. 2003 Oct;27(5):384-92. 3. Moreira ME. Controversies about the management of invasive fungal infections in very low birth weight infants J Pediatr (Rio J). 2005 Mar;81(1 Suppl):S52-8.,流行病学资料,发病率/流行率 念珠菌败血症累积发病率: 7% 出生体重 1,500 g 新生儿侵袭性念珠菌病: 1% Pediatrics. 2006;117:8492 ELBW中更为常见 生后72 h 血或CSF培养念珠菌阳性率 6.9% Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 ELBW念珠菌感染率：7%-20% Curr Opin Infect Dis 2007 Dec;20(6):592 ELBW念珠菌感染率：9% Pediatrics 2010 Oct;126(4):e865 年发病率: 4.39/100,000新生儿 Australia，2001-2004; 97%病例诊断为住院新生儿 Pediatrics 2009 May;123(5):1360 总体发病率: 15病例/10,000 住院新生儿 (95% CI: 13-16/ 10,000) Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187,流行病学资料,2010 意大利资料: 6 NICUs 监测: 总发病率：1.3%, n=1597 VLBW 4%, n= 248 ELBW 4.7% , n= 171 LBW 0.2%,J prev med hyg 2010; 51: 125-130,流行病学资料,中国NICUs多中心调查资料20092011，发病率,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICUs in the three years during 2009 to 2011 in China; Pediatric Infectious Disease Journal. (Revised and Accepted.),主要菌株,Australia, 年龄 1 月,Pediatrics 2009 May;123(5):1360,主要菌株,中国NICUs多中心调查资料 20092011，主要菌株,multiple candida cases: 5,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICUs in the three years during 2009 to 2011 in China; Pediatric Infectious Disease Journal. (Revised and Accepted.),发生念珠菌感染的独立危险因素,ELBW 队列研究: US NICHD, 1998 9月至2001 12月, n= 320 (7%) / 4,579, 生后3d进展为念珠菌感染 念珠菌培养阳性: 血液; 307 , CSF: 27 多元回归分析结果的独立危险因素：,Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,发生念珠菌感染的相关危险因素,前瞻性ELBW队列研究, n=137 (9%) / 1,515, US 与侵袭性念珠菌感染相关危险因素,Pediatrics 2010 Oct;126(4),发生念珠菌感染的危险因素:预见因素,Pediatrics 2010;126;e865,相关危险因素,中国NICUs多中心调查资料 20092011,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICUs in the three years during 2009 to 2011 in China; Pediatric Infectious Disease Journal. (Revised and Accepted.),临床特征,出生后3天中一般无感染危险 中枢神经受累一般于生后1周发生 难以与败血症类似的非特异性表现鉴别 全身状况快速恶化,2个新生儿队列的临床表现,1. Pediatr Clin North Am. 1988 Jun;35(3):543-63. 2. Semin Perinatol. 2003 Oct;27(5):384-92. 3. J Pediatr. 2005 Mar;81(1 Suppl):S52-8. 4. Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187,临床特征,如出现以下表现应怀疑神经系统受累 局灶性神经功能改变 已诊断侵袭性念珠菌感染, 即使无神经系统表现 CSF 检查 (微生物学/革兰染色) 和培养: 如确定全身念珠菌感染,即使无神经系统症状或体征 4,579 ELBWs的队列样本研究显示：CSF培养阳性的婴儿有48% (13/27)的血培养阴性 CT或MRI较B超更好提供影像结果 与MRI比较CT确定钙化可能更可靠,临床特征,系列病例: n=27, 上海交大医学院新华医院20092011资料 LBW: 25 (92.59%)，VLBW:19 (70.37%)，ELBW: 5 (18.52%) 血培养阳性: 平均生后21.6d：26例 28d: 3例, 11.54% CSF 阳性: n=7 其他受累器官: 脑和脑膜: n=7，肺: n=1， 肝脏 (脓肿) : n=1 26例血培养由阳性至阴性: 19例平均在治疗后23d, 1例持续阳性但出院时临床改善 CNS 感染: 存活: 6/7 死亡: n=7 (25.93%, 放弃: 4),L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Characteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),临床特征,新华医院资料临床与实验室特点: 呼吸暂停: n=20, 喂养不耐受: N=15, GI 出血: n=13, BPC: n=23/27(85.19%): 在血培养阳性前5.58d (中位数) 19 例； CRP : n=16 (59.26%)，m=50.8mg/dl，max.120mg/dl 凝血异常: n=19 (70.37%), 进展至 DIC: n=2 血清1,3-D 葡聚糖: n=24 (92.31%，均值 861.76ng/dl; 在血培养阳性前: 9例 影像学检查: 头颅超声或 MRI 异常: n=13,L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Characteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),病例1: GA 31+3, 生后15d 感染，MRI,治疗前,治疗1月后,临床特征,病例2: GA 29+5, 生后23 d 感染，MRI,治疗2月后,临床特征,治疗前,临床特征,生后2d,病例 3: GA 30+2, 生后18d 感染，头颅超声,生后18d 感染时,临床特征,氟康唑预防性用药 : 20 例 治疗疗程: 3周至12周 两性霉素B脂质体（L-AmB）联合氟康唑 : 12例 单用氟康唑 : 11例 氟康唑联合5-F胞嘧啶 : 1例 卡泊芬净，L-AmB与氟康唑联合 : 1例,L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Characteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),ELBW患侵袭性念珠菌感染其死亡为配对未患儿的2倍 OR: 2.2; 95% CI, 1.4-3.5 患与未患念珠菌感染总死亡率的比较研究 n=252/住院新生儿294,783 回顾性队列研究 ELBW死亡率: 26%(患儿) vs. 13 %(未患) , p 0.05 ELBW回顾性队列研究 n= 320/4,579 死亡率 32% ELBW 前瞻性队列研究：n=137/1,515, 2004-2007 死亡率 34%,Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187 Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 Pediatrics 2010 Oct;126(4):e865,预后,预后,Pediatrics 2010;126;e865 Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,预后,Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,预后,Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,预防,Cochrane 2级 中等水平 证据: RCT 氟康唑预防性用药: 早产儿 n=336, BW 1,500 g 出生至生后30d 随机进入: 安慰剂 vs. 氟康唑 3 mg/kg vs. 氟康唑 6 mg/kg 分析样本: n=322,N Engl J Med 2007 Jun 14;356(24):2483,预防,2级中等水平证据: 前后时期对照研究 1 氟康唑 3 mg/kg 与以往队列比较 ELBW n=363 每第三天X2 w;每隔天X2 w; 每天X2 w, 最长为6 w 或至不需IV时 未用氟康唑预防 vs.氟康唑预防,Pediatrics 2008 Apr;121(4):703,预防,2级中等水平证据: 前后时期对照研究 2 预防性氟康唑 对象：接受广谱抗生素 3 days的 VLBW, n=384 氟康唑 3 mg/kg 预防性应用作为常规 中位数: ELBW: 8 剂; 较大儿: 5 剂,Pediatrics 2006 Apr;117(4):1243,治疗: 概述/IDSA指南,临床操作推荐: 对所有无菌体液培养阳性新生儿行LP和扩瞳下眼底检查. (IDSA Grade B-III) 如无菌体液培养持续阳性，做泌尿道、肝、脾的影像检查 (IDSA Grade B-III) 强烈推荐拔除血管内置导管 (IDSA Grade A-II),XII. What Is the Treatment for Neonatal Candidiasis? Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,治疗: 概述/IDSA指南,药物疗法推荐: 抗真菌疗法应用:至少3 w两性霉素B脂质体 两性霉素B 每天 1 mg/kg IV: 播散性念珠菌感染(IDSA Grade A-II) 两性霉素B脂质体 每天3-5 mg/kg IV: 如已排除泌尿道受累 (IDSA Grade B-II) 氟康唑 12 mg/kg 口服或 IV 每天1次: 为替代疗法 (IDSA Grade B-II) 卡泊芬净：谨慎应用，仅在不能应用其他药物时 (IDSA Grade B-III) 在侵袭性念珠菌感染高发病房，对出生体重 1,000 g的新生儿可预防性应用氟康唑 (IDSA Grade A-I),XII. What Is the Treatment for Neonatal Candidiasis? Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,抗真菌疗程,References: Neonatal Candidaemia and end organ damage: Daniel K Benjamin. Pediatrics; 112; 3; sept 2003 Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes: Daniel K Benjamin. Pediatrics 2006;117;84-92 Fluconazole Prophylaxis Manzoni P. Paediatrics 2006;117;22-32 Treatment of neonatal candidiasis Pediatr Infect Dis J 15:1107-1112, 1996,R Jeenakeri/ S Barr /R Barnes Management of systemic fungal infection in the newborn. March 2008,抗真菌药物选择,Cochrane 资料 SR: 纳入1小样本试验 比较氟康唑 vs.两性霉素B, n= 21, 新生儿 死亡率无显著差别 3级, 缺乏直接 证据，难治性侵袭性念珠菌感染 n=10, 足月儿 1, 早产儿 9 治疗初用两性霉素B, 所有病例血培养阳性持续13-49 d 应用卡泊芬净后3 至 7 d所有病例血培转为阴性,Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD003953. Pediatr Infect Dis J 2004 Dec;23(12):1093,抗真菌药物选择,队列样本研究 侵袭性念珠菌感染, n=136 经验性抗真菌疗法:念珠菌阳性前1天或当天全身抗真菌药: n=38 死亡或神经发育损害：经验性疗法 50% vs.非经验性疗法 64% (p 0.05, NNT 8, OR, 0.27; 95% CI, 0.08-0.86),J Pediatr 2012 Aug;161(2):264,双盲RCT: 应用卡泊芬净 vs.两性霉素B治疗 ELBW侵袭性念珠菌感染 卡泊芬净 : 2 mg/kg/day n=15, BW:851140 两性霉素B :1 mg/kg/day n=17, BW:901137,抗真菌药物选择,抗真菌药物的耐药性,念珠菌菌株的耐药方式随时改变 抗真菌药物的药敏 加拿大分离菌株, n=342, 1999 台湾11所医院分离菌株, n=456, 2002 两性霉素耐药从0.3%增加至