从关注危险因素到关注动脉粥样硬化ppt课件.ppt

缺血性卒中强化他汀治疗的 必要性 -从关注危险因素到关注动脉粥样硬化 *医院神经内科,内容,缺血性卒中二级预防指南更新 从关注危险因素到关注动脉粥样硬化,2010 China QUEST,Stroke.2010;41:967-974.,中国城市卒中二级预防现状,基于SPARCL最新证据，中国和AHA/ASA 缺血性卒中二级预防指南相继制定和更新,血脂部分依据的主要研究证据： 最新流行病学研究 对他汀临床试验的meta分析 HPS及其亚组分析 SPARCL及其亚组分析,2010中国指南,2010 AHA/ASA指南,新指南他汀的核心内容,更加重视他汀对缺血性卒中的预防作用，他汀防治卒中不再依附冠心病,核心一,对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极,核心二,具有强化降脂效果的他汀受到推荐,核心三,既往他汀类药物预防卒中的研究 多是在冠心病人群中的一级预防研究,冠心病患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT) 高胆固醇血症患者组 (WOSCOP) 无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS) 老年患者组 (PROSPER) 高血压患者组 (ALLHAT ASCOT) 糖尿病患者组 (CARDS),他汀试验Meta分析： 他汀用于卒中一级预防能降低卒中风险21%,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,HPS回顾性亚组分析： 辛伐他汀用于卒中患者未能预防卒中再发,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,卒中,其他事件,风险降低 全部血管事件 20%(p=0.001) 28% (p0.0001) 卒中 未降低 25% (p0.0001),未降低卒中再发,既往指南他汀治疗依附于冠心病， 将卒中合并CHD人群使用他汀列为首条推荐,2006和2008 ASA卒中二级预防指南的首条推荐：,合并胆固醇升高、冠心病或有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，应依据NCEP ATPIII指南进行生活方式改善、饮食指导和药物治疗,Circulation. 2006;113:e409-e449 Stroke. 2008;39:000-000,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者(n=4,732),全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl,2006年SPARCL研究结果： 专门针对有卒中/TIA但无冠心病人群,双盲阶段,主要终点 致死或非致死卒中,TIA短暂性脑缺血发作；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,主要终点： 阿托伐他汀显著降低致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,P=0.03,次要终点： 阿托伐他汀更多降低主要冠脉事件,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,8,6,4,2,主要冠脉事件(%),0,安慰剂,阿托伐他汀,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,35,P=0.003,SPARCL降低卒中风险同时更多降低心脏事件， 提示卒中是CHD“等危症”,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,虽然入选患者没有CHD史，但他汀对CHD的预防作用超过卒中，提示无CHD史的卒中患者很可能有无症状的CHD。,动脉粥样硬化是一种系统性疾病，卒中患者使用他汀的意义不仅仅在于预防卒中，更可使全身血管获益,SPARCL研究的意义,SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行强化他汀类药物治疗的研究，是他汀防治卒中的里程碑 SPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的,SPARCL提示：应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，而不是像以往那样跟着心内科的证据和指南,2010AHA/ASA新指南重视他汀对缺血性卒中的治疗作用，即使不伴CHD也推荐强化降脂作用的他汀,（1）对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平大于100mg/dL、即使无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者也推荐使用具有强化降脂作用的他汀以减少卒中和心血管风险（I,B）。,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,2010中国指南对他汀的推荐也未依附冠心病,冠心病只是作为强化他汀治疗的危险因素之一,如何理解 “新指南更加重视他汀对卒中的防治作用”？,所有LDL-C100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者都应使用他汀，无论其是否伴有冠心病 凡有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素、LDL-C100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者均使用强化降脂作用的他汀 LDL-C100mg/dL且无动脉粥样硬化证据者，由于缺乏证据无法作出推荐,多种危险因素包括： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 未戒断吸烟,动脉粥样硬化证据包括：,新指南他汀的核心内容,对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极,核心二,2010AHA/ASA指南对动脉粥样硬化性卒中的他汀治疗推荐：首次提出LDL-C降幅50%,(2) 对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,2010中国指南 同样对动脉粥样硬化性卒中作出了积极推荐,对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40%。,动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制,动脉粥样 硬化斑块,血栓形成,栓子脱落 堵塞远端,原位 血栓栓塞,在中国，缺血性卒中患者65% 存在颅内外动脉粥样硬化,2009中国ICAS报告,他汀稳定逆转斑块机制的：多效性,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程 斑块稳定性, 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,恢复内皮功能 NO 产生 抗氧化作用 补体损伤 内皮细胞迁移,损伤开始后的修复,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al. Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,SPARCL-LDL亚组： LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险,* 自基线变化百分比 * 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化 基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke, in press 2007,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018),Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,LDL-C降幅 50%不增加出血性卒中风险,* 自基线变化百分比 * 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化 基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke, in press 2007,结论:LDL-C降低 50%，获益更多,As compared with having no change or an increase in LDL-C, achieving a 50% lowering was associated with a greater reduction in the risk of stroke and major coronary events with no increase in brain hemorrhages.,Stroke 2007;38:3198-3204,与LDL-C无变化或降幅50%相比，LDL-C降幅 50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，同时不增加出血性卒中风险.,如何理解新指南对动脉粥样硬化性卒中的 推荐？,对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极： LDL-C降幅50%(美国); 40%(中国)或LDL-C水平降至70mg/dL(美国); 80mg/dL(中国）,动脉粥样硬化性卒中的定义（CISS）,与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(50%或50%但有易损斑块证据) 在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶 有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据,新指南他汀的核心内容,具有强化降脂效果的他汀受到推荐,核心三,“具有强化降脂作用”的他汀,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80,10 20 40 80mg,BMJ 2003: 326;17,不同剂量他汀LDL-C降低幅度,降幅40%,降幅50%,卒中后何时开始他汀治疗？ 新指南未作推荐,2011最新研究探索卒中急性期他汀治疗对近远期预后的影响,来自爱尔兰的北都柏林人群的前瞻性、队列研究 入选488名缺血性卒中患者，登记其他汀使用情况： 卒中前他汀治疗者 30.1% 卒中后72小时内新启动他汀治疗者42.5% 未使用他汀治疗者25.2% 在卒中后7天、90天和1年随访其mRS、NIHSS评分和存活情况,Stroke published online Mar 3, 2011; DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596734,卒中后72小时内尽早启动他汀治疗 显著改善近远期预后,Stroke published online Mar 3, 2011; DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596734,90,80,60,40,28,20,0,7,.6,.7,.8,.9,存活的可能性,时间（天）,*p=0.001,*p=0.002,*p0.0001,*p0.0001,*p=0.006,*p=0.003,.1,非他汀治疗,卒中前他汀治疗,卒中后急性期他汀治疗,卒中后72小时内尽早启动他汀治疗 有助于改善功能预后,1,2,3,5,0.2,0.4,0.6,0.8,4,卒中后7天,卒中后90天,卒中后1年,2.06 (0.94-4.41),P=0.06,OR (95% CI),1.88 (0.91-3.91),P=0.09,1.69 (0.84-3.39),P=0.14,功能预后更好,功能预后更差,Stroke published online Mar 3, 2011; DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596734,卒中后72小时内启动他汀治疗与功能预后改善(mRS 0-2分)的相关性,LDL-C100mg/dl者使用具有强化降脂效果的他汀,LDL-C下降50% 或LDL-C70mg/dL,缺血性卒中,大动脉 粥样硬化,小动脉 闭塞,心源性 栓塞,其他原因或 原因不明,参照ATPIII,有,2,1,无,依据新指南的诊治标准和流程,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首先进行分型,寻找其他 AS证据,是否有其他AS证据,临床工作中经常遇到： 按照指南给予治疗，控制危险因素而且达标，但仍有部分病人再次发生卒中,?,遵照指南-控制危险因素 -防治缺血性卒中？,治疗模式是否应改变？,危险因素 控制达标,?,2010年动脉粥样硬化管理新理念： “Treating Arteries Instead of Risk Factors”,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,J. David Spence, 神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任,研究背景,卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA) 1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中 干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378,研究方法,入选患者,控制危险因素达标,强化治疗稳定/逆转斑块,1997年,2003年,2007年,干预方法,所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量(如阿托伐他汀80mg/d) 如斑块依然进展，加用依折麦布10mg； 如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症） 血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,斑块进展逆转,斑块继续进展,以治疗危险因素达标为靶目标， 斑块进展患者在增加,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1997-1998,1998-1999,1999-2000,2000-2001,斑块进展患者（%）,斑块稳定患者（%）,斑块逆转患者（%）,61.7%,随访年,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,以斑块为靶目标强化治疗后 斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,随访年,28.4%,J. David Spence教授的另一项研究： 以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗对颈动脉微栓子的 影响,20002007年， SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者 2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标（强化治疗方案同前） 评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块面积进展率的影响,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗后 TCD检测到微栓子的患者比例显著减少,治疗斑块为目的,2003年,控制危险因素为目的,TCD检测到微栓子的患者比例,P0.001,12.6%,3.7%,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2000年,2007年,与存在微栓子的患者相比， 无微栓子的患者无事件存活概率更高,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,0,200,400,600,800,时间(天),无微栓子,有微栓子,P0.001,患者无事件存活概率,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,03年后以治疗斑块为目的 显著提高无事件存活概率,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,0,200,400,600,800,P0.001,2003年后,2003年前,时间(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者无事件存活概率,J. David Spence研究的结论和启示,卒中治疗从干预危险因素达标到直接治疗斑块可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后 积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大,临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者强化治疗,启示,首次探讨他汀对颅内动脉粥样硬化斑块的 影响,J Neurol. 2009; 256:187193,主要终点：观察颅内动脉狭窄(IAS)的变化,强化药物治疗12个月,强化药物治疗7个月,J Neurol. 2009; 256:187193,阿托伐他汀40mg/日积极治疗 使颅内动脉粥样硬化改善过半,治疗卒中新观念： 从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化,症状性颅内动脉狭窄是否需要支架还是值得深入讨论的,SAMMPRIS Trial Halted 预计招募764位患者，在招募了451位患者（59%）之后便停止了。试验在入选30天后，中风或死亡发生率在支架组（14.0%）要高于单纯接受药物治疗组（5.8%），高于以往研究中类似患者接受药物治疗后的发生率，也高于相关的注册对比组。 SAMMPRIS试验中，在30天内出现的5例中风相关的死亡均出现在支架组。 SAMMPRIS试验执行委员会和NINDS （国家神经疾病和中风研究所 ），和数据安全监督委员会达成共识，一致认为应该停止试验患者的入选，因为现阶段的试验数据已经表明：对有近期症状的高度颅内动脉狭窄患者，单纯药物治疗要优于血管成形术（CEA）和支架植入术（CAS）。,Stroke for May 8, 2011,J. David Spence教授的研究告诉我们,如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会,他汀治疗老年人同样获益！ 2007中国血脂异常防治指南： 调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗。 由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好。,中华心血管病杂志 2007;35(5):390-433,Jane Armitage Published Online June 7, 2007,回顾性分析：即使80岁以上患者使用他 汀，安全性与年轻患者相当 虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的 风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随 机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获 益和安全性均与年轻患者相当。,2010年3月FDA对高剂量辛伐他汀安全性发布警告,SEARCH研究结果显示：使用辛伐他汀80vmg的病人，发生肌病的风险更高（52例，0.9%），有11例发生横纹肌溶解。,辛伐他汀的各剂量级别限制，适用于所有使用辛伐他汀的患者： 1.不要把辛伐他汀和以下药物联用： 伊曲康唑；红曲霉；克拉红霉素等 2.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过10mg： 吉非贝齐；环孢菌素；达那唑 3.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过20mg： 胺碘酮；维拉帕米 4.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过40mg： 地尔硫卓,2010年11月SFDA提醒警惕辛伐他汀20mg以上剂量与胺碘酮联合使用增加横纹肌溶解发生风险,柳叶刀杂志2011年3月第5卷第3期 最新GREACE亚组分析： 阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2011; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,0 6 12 18 24 30 36,月,月,-谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶,肝酶水平降低,与基线相比P0.0001,阿托伐他汀治疗组(n=227),他汀未治疗 (n=210),阿托伐他汀产品 说明书及肾脏指南,两项回顾性分析，分别对44项和49项 阿托伐他汀相关研究进行分析,Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676 ORegan C,et al. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167 阿乐产品说明书,SPARCL脑出血亚 组、2008荟萃分析,众多高质量研究的回顾性分析证实： 阿托伐他汀安全性良好,肝脏,肝脏,肝 脏,持续肝酶升高 发生率低,骨骼肌,骨骼肌,骨骼肌,肌肉症状 无剂量相关性,肾 脏,肾功能不全 无需调整剂量,脑出血,脑出血 未增加,肌肉症状 无剂量相关性,他汀最新荟萃 1.2月8日FDA发布公告，删除了他汀说明书中有关服药过程中的肝酶日常监测要求，提示使用他汀类药物降脂肝脏安全性好，无须担心肝脏问题。,2012.4.11-14 SCC,2.2010年6月第47届欧洲透析和移植大会公布PLANET1和PLANET2研究显示：阿托伐他汀肾脏保护作用较瑞舒伐他汀更好。基于现有证据美国肾脏基金会指出：阿托伐他汀在肾功能不全的患者无需调整剂量，而瑞舒伐他汀说明书明确规定：再严重肾功能损害（Egfr/min）的患者禁用（瑞舒伐他汀28%经肾脏排泄，阿托伐他汀不到2%经肾脏排泄）。,2012.4.11-14 SCC,3.美国心脏杂志在美国心脏之父Braunwald博士参与主持下发表专刊指出：获益时间-评价他汀治疗的