副肿瘤综合征课件

副肿瘤综合征,王立艳,Company Logo,内容提要,定义 病因与机制 临床分型与表现 诊断方法 治疗措施 主要类型及其特点,Company Logo,定义,副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes， PNS）是发生在某些 恶性肿瘤患者体内，在未出现 肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起 功能障碍的疾病。影响的远隔自身器官如在神经系统，也称之为 神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome）。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remote effects），如 肺癌、 卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应,Company Logo,病因,原发肿瘤以肺癌最多（44.1%），特别是小细胞肺癌；其次是卵巢癌（17.6%）、食管癌（14.7%）、淋巴瘤（8.8%）、胃癌（6%）；还有前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胸腺癌等。 目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。 肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原 抗体反应，产生大量的抗体。这种 抗体可以与神经系统内的某些类似 抗原性的成分发生交叉性 免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成 神经功能障碍。,Company Logo,病理生理（发病机制）,抗体介导学说 Wilkinson（1964）描述，伴神经肌肉病的肿瘤患者血清中存在自身抗体，已证实骨髓瘤性 多发性神经病、Lambert-Eaton 综合征等均与抗体介导的免疫反应有关。用副 肿瘤抗原免疫动物或被动输入肿瘤 抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。,Company Logo,病理生理,细胞免疫机制 患者的肿瘤组织和CNS 病理切片可发现，血管周围CD4+T细胞和CD19/20+ B 细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+ T 细胞、单核细胞及 巨噬细胞浸润；抗-Hu 抗体阳性的PNS 患者的 外周血淋巴细胞表型，与抗-Hu 抗体阴性的患者及正常对照组比较， CD4+ CD45+ RO+辅助T 淋巴细胞显著增多，这些细胞可分泌IFN-，提示发生特异性Th1 辅助细胞亚型反应，Th2 亚型增生不明显.,Company Logo,病理生理,遗传因素 特异性HLA-类或类基因产物可递呈 肿瘤抗原，但特异性HLA 单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQ 及HLA-DR等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu 自身抗体 携带者中未发现特异性HLA血清型。PNS 与遗传因素的相关性尚需研究证实。,Company Logo,疾病分类,神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性 脊髓病及边缘系统脑炎等；可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎；以及累及 神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton 肌无力综合征、 神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。,Company Logo,疾病分类,累及中枢神经系统：包括小脑变性（PCD），副肿瘤性脑脊髓炎（PEM），副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛（POM），运动神经元综合征（亚急性运动神经元病）等。 累及周围神经：少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病（SSN），亚急性运动神经病（SMN），感觉-运动或自主神经元病等。 累及神经-肌肉接头及肌肉：如Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），皮肌炎，多发性肌炎及急性坏死性肌病等。,Company Logo,临床特点,副肿瘤综合征共同的临床特点 多数患者的PNS症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。 亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状，体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。 PNS的特征性症状包括小脑变性，边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性，小脑变性患者除 眩晕，复视及共济失调，可出现轻度 跖反射伸性。 脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。,Company Logo,诊断,副肿瘤综合征主要依据患者的临床表现及相关的抗体检查，未发现原发性肿瘤前易误诊，临床遇到持续神经系统症状的患者难以解释时应疑诊PNS，神经科医生对本综合征的警惕性尤为重要。 某些PNS 患者有特征性表现，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 综合征等常提示与肿瘤有关，如系统检查未发现癌肿，需定期复查。脑脊液及电生理检查有助于诊断，血清或CSF 特异性自身抗体可确诊PNS 和提示潜在的肿瘤性质。,Company Logo,诊断,（注意！）一些肿瘤患者在发现肿瘤之前，先表现出副肿瘤综合症，如果医护人员能够考虑到副肿瘤综合症并进一步搜寻，可能及时发现肿瘤。另一方面，已确诊的肿瘤患者出现此类症状时，应考虑到副肿瘤综合症的可能，避免将之误认为是肿瘤转移所致。,Company Logo,相关抗体,患者血清和CSF中可检出五种与本综合征有关的主要抗体 抗-Hu抗体（抗神经元抗体），与副肿瘤性脑脊髓炎有关。 抗-Yo抗体，是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体（anti-Purkinje cell antibody，APCA），与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。,Company Logo,相关抗体,抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体），与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和 乳腺癌相关。 癌症相关性视网膜病（CAR） 抗体。 抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS及僵人综合征（SMS）患者. 前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。,Company Logo,相关抗体,抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体），与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和 乳腺癌相关。 癌症相关性视网膜病（CAR） 抗体。 抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS及僵人综合征（SMS）患者. 前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。,Company Logo,临床治疗,目前PNS尚无特效疗法，可试用血浆置换、维生素类药物、皮质类固醇及免疫抑制剂等，疗效未证实。有些患者治疗原发肿瘤后PNS症状明显缓解。该综合征早期诊治可使部分患者的症状缓解，及早发现潜在的肿瘤早期治疗，可以提高患者的 生命质量和延长寿命。,Company Logo,常见类型,1、亚急性小脑变性（最常见的PNS） 原发肿瘤：最常见于小细胞肺癌。 好发：多见于成年人，女性多见。 特点：亚急性、进行性、双侧、对称性小脑功能障碍 症状：首发多为步态不稳，出现肢体及躯干共济失调，可伴有构音障碍、眩晕、眼震等；还可见轻度的锥体束征和锥体外系改变，也可有精神症状、认知功能障碍及周围神经症状和体征。,Company Logo,常见类型,MRI和CT：早期正常，晚期可见小脑萎缩。 CSF：轻度淋巴细胞增多、蛋白和IgG含量高。 病理：小脑弥漫性萎缩、Purkinje细胞变性。 近来有人认为与Eaton-Lambert综合症合并者可能为自身抗体产生所致。 治疗：发现原发肿瘤并及早治疗，血浆交换也可稳定病情。,Company Logo,常见类型,2、副肿瘤性斜视性阵挛-肌阵挛（POM） 好发：儿童比成人多见，有2/3患神经母细胞瘤，多位于胸腔内。 特点：亚急性起病，可作为单一的症状出现，也可作为一特殊症状与其他的症状，如共济失调、构音障碍、步态不稳等一同伴发出现。 临床症状：以眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然存在；当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时，上述不自主运动反而加重。,Company Logo,常见类型,CT和MRI：CT扫描常无异常发现，MRI检查有时可见脑干部位异常信号。 CSF：轻度的白细胞增高、轻度的蛋白含量增高。 治疗：肿瘤切除、免疫抑制治疗、皮质类固醇集素等可使临床症状好转。,Company Logo,常见类型,3、副肿瘤性脑脊髓炎（PEM） 侵及中枢神经系统多个部位的副肿瘤综合征，同时累及多个部位时诊断为PEM。 副肿瘤性边缘性脑炎：主要原发肿瘤为肺癌；主要累及大脑边缘叶；以亚急性、慢性或隐匿性起病；临床上表现为短时记忆缺失、痫性发作、幻觉、抑郁、行为异常等，多进行性加重到最后痴呆；MRI及CT异常率可达到65%-80%，主要是一侧或双侧颞叶、丘脑及脑干在T2WI和FLAIR像呈高信号，增强后不强化或只有轻度小斑片状强化；脑电图可正常或单侧。双侧颞叶慢波或尖波；,Company Logo,常见类型,CSF检查80%患者淋巴细胞、蛋白、IgG轻到 中度升高，可出现寡克隆带。 副肿瘤性脑干炎：主要累及下橄榄核、前庭神经核等下位脑干结构；临床表现为眩晕、眼震、复视、凝视麻痹、吞咽困难、构音障碍和共济失调，甚至出现锥体束征。 副肿瘤性脊髓炎：可累及脊髓任意部位，主要是损害脊髓前角细胞为主；临床表现为慢性进行性对称或不对称肌无力、肌萎缩，上肢多见。,Company Logo,常见类型,4、亚急性坏死性脊髓病 好发：易发于肺癌。 特点：病程为亚急性起病，逐渐的发展为完全性横贯性脊髓损伤，病变以胸髓受损最为严重。 临床症状：首发的临床症状为不对称的双下肢无力，随后临床症状可有截瘫、大小便失禁、感觉障碍、但无疼痛发生。在病程中受损的平面可不断的上升，且在数天或数周内因影响呼吸肌而死亡。,Company Logo,常见类型,脊髓造影或MRI检查：病变节段脊髓肿胀。 CSF：单核细胞和蛋白增高。 病理检查：受损阶段呈现横贯性大片坏死，有人认为主要累及脊髓的灰质，髓鞘及轴突也受损害，炎性反应极少出现。 治疗：没有特异性治疗方法，预后不良，多于2-3个月内死亡。,Company Logo,常见类型,5、亚急性运动神经元病 好发：原发肿瘤以骨髓瘤和淋巴细胞增值性肿瘤多见。 特点：主要侵及脊髓前角细胞和延髓运动神经核，表现为非炎性退行性变。 临床症状：主要的临床表现为亚急性进行性上、下运动神经元受损的症状，以双下肢无力、肌萎缩、肌束震颤、腱反射消失等下运动神经元损害多见，上肢和脑神经受累一般较轻，感觉障碍轻微。,Company Logo,常见类型,肌电图：表现为失神经电位，运动、感觉传导速度基本正常。 CSF:轻度的蛋白-细胞分离，细胞数基本正常。 治疗：尚无特效的治疗方法。,Company Logo,常见类型,6、亚急性感觉神经元病 好发：好发于女性。 特点：亚急性起病，主要侵及脊髓背根神经节和后索神经纤维。 临床症状：常以一侧或双侧不对称的肢体远端疼痛、麻木等感觉异常为首发症状。多数在数日到数周内进展为四肢远端对称性各种感觉减退或消失，以下肢深感觉障碍为主，重者可累及四肢近端和躯干，甚至出现面部感觉异常；可伴有自主神经功能障碍。,Company Logo,常见类型,CSF：多数正常，部分可有轻度淋巴细胞增高，蛋白、IgG略有升高或出现寡克隆带。可检测出Hu抗体。 肌电图：感觉神经动作电位衰减或缺失，传导速度严重减慢甚至检测不出，运动神经传导速度正常或轻度减慢，无失神经电位。 治疗：无特效治疗方法。早期切除原发肿瘤可延缓本病病程，但预后不良。,Company Logo,常见类型,7、感觉运动神经病 好发：常见于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。 特点：亚急性或慢性起病。 临床症状：四肢远端无力、肌萎缩、腱反射减弱或消失、末梢性感觉障碍。 CSF：白细胞增多、蛋白含量增高。 电生理：感觉、运动传导速度均减慢。,Company Logo,常见类型,8、Lambert-Eaton综合征 好发：中年男性多见。 特点：亚急性起病，由免疫介导的神经-肌肉接头功能障碍性疾病，主要累及突触前膜。 临床症状：进行性对称性肢体近端和躯干肌肉无力、病态疲劳，下肢重于上肢，休息后症状不能缓解。患肌在短时间内（15秒内）反复收缩无力症状减轻，