医学课件多基因病

第五章 多基因病,MULTIFACTORIAL INHERITANCE,医学遗传学教研室 宋朝霞 ,引 言,Galton,regression to mediocrity,“Mendelians“ and the “Galtonians“,R. A. Fisher,微效基因(minor gene),有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状形成的作用是微小的，称为微效基因。,加性效应(additive effect),若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。,多基因遗传(polygenic inheritance),多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传，或多因子遗传。,主基因,在某些多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。,质量性状(qualitative trait),第一节 多基因遗传的特点,数量性状(quantitative trait) 多基因的性状或疾病其变异在群体中的分布是连续的，某一性状的不同变异个体之间只有量的差异，而无质的不同。,20,15,15,6,6,1,1,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,两个极端变异(纯种)的个体杂交 子1代都是中间类型，但也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果,两个中间类型的子1代个体之间杂交 子2代大部分是中间型，但变异的范围比子1代更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除了环境因素外，基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。,随机杂交的群体 变异范围广泛，但大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异上环境与遗传基础均有作用。,第一节 多基因遗传的特点,F Galton：统计遗传学,回归(regression)：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。,数量性状的表型决定于多对共显性微效基因 的随机组合，数量性状就会表现出一种回归现象。,第二节 多基因病的特征 （polygene disease）,易患性与阈值假说,易感性(susceptibility)由遗传基础决定一个个体患病的风险,易患性(liability)遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病可能性的大小,阈值(threshold),当一个个体的易患性达到一定的限度后，这个个体即将患病，这个易患性的限度即称为阈值。在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。,一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。利用正态分布的标准差作为衡量单位。,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，群体发病率越高。,遗传率(h2) (heritability),第二节 多基因病的特征,b：患者亲属对患者的回归系数,r：亲缘系数,遗传率(h2) Falconer公式,从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,Falconer公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建立的。 H广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用； h2狭义遗传率，其中仅有加性效应基因起作用。,Xg：一般群体易患性平均值与阈值的差 Xr：患者亲属易患性平均值与阈值的差 g：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差,表5-1 正态分布X和a表,发病率,SEh2 :标准误 A为患者亲属中观察到的发病人数， q为患者亲属的患病率，p 1-q,所求遗传率h2 SEh2,从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,群体发病率为0.001,100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值,求标准误(SEh2 ) 1 p Vb( )2 . ( ) ag ar 2 A 1 0.967 ( )2 ( ) 3.367 2.231 2 22 0.0882 0.0088 0.000776 1 SEh2 . Vb 2 0.02785 0.0557 r 结果:先天性房间隔缺损的遗传率为 74.4% 5.57%,b：患者亲属对患者的回归系数,r：亲缘系数,从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率,遗传率(h2) Falconer公式,Xc：对照组亲属中易患性平均值与阈值的差 c：对照组亲属中易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值的差,SEh2 :标准误,从患者和对照组一级亲属易患性 的对比计算遗传率,肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料,根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大而建立的。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,遗传率(h2) Holgiger公式,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1 000,发病有家族聚集倾向 发病率有种族(或民族)差异 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,多基因病的遗传特点,第二节 多基因病的特征,一些多基因遗传病患者不同级别亲属的 发病风险对比,亲属级别 发 病 风 险 唇 裂 先天性髋关 先天性幽门 节脱位 狭窄 一般群体 0.001 0.002 0.005 一卵双生 0.40(400) 0.40(200) 0.15(30) 一级亲属 0.04(40) 0.05(25) 0.05(10) 二级亲属 0.007(7) 0.006(3) 0.025(5),第三节 多基因病发病风险的估计,发病风险与遗传率和群体发病率的关系,多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080,Edward公式,f：患者一级亲属发病率,P：群体发病率,第三节 多基因病发病风险的估计,发病风险与遗传率和群体发病率的关系,发病风险与患病人数的关系,第三节 多基因病发病风险的估计,病况 同胞复发风险 一侧唇裂 2.46% 一侧唇裂并发腭裂 4.21% 两侧唇裂并发腭裂 5.74%,发病风险与病情严重程度的关系,第三节 多基因病发病风险的估计,发病风险与发病率的性别差异,Carter效应,发病率高的性别其阈值低,一旦患病,其子女的发病风险低,尤其是与其性别相反的后代; 发病率低的性别其阈值高,一旦患病,其子女的发病风险高,尤其是与其性别相反的后代就更高。,第三节 多基因病发病风险的估计,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,先天性幽门狭窄 男性发病率 5倍 女性发病率 0.005 0.001 儿子发病率为: 20% 女性患者 女儿发病率为: 7% 儿子发病率为: 5.5% 男性患者 女儿发病率为: 1.4%,阈值,先天性髋关节脱位,Carter 效应,第四节 多基因病研究的策略,复杂病（complex disease） 寡基因病（oligonenic disease）,一、优势对数计分法（lod法） 原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。,似然性比率（likelihood ratio） 是与完全非连锁的两位点可能性比较得出的相对值 Lod值（Z）是表示上述比率的Log10,即,Lod分值1（连锁对不连锁的概率为10：1）支持连锁 Lod分值3（连锁对不连锁的概率为1000：1）肯定连锁 Lod分值20cM），0.100.20为中度连锁。,二、受累同胞对分析法 （affected sib-pair analysis，ASP） 连锁分析的一种特殊形式 特点：无需知道遗传方式，即