课件：骨痛.ppt

立竿见影 鲑鱼降钙素快速改善多种骨痛患者的生活质量,防治骨折 解除骨痛,2,20041020,骨痛及其机制,3,20041020,能够引起骨痛的疾病,外伤或骨质疏松性骨折 骨质软化症 骨髓瘤 肿瘤骨转移 Pagets 病 骨髓炎 甲状旁腺功能亢进 纤维性发育不良,骨发育不良 低磷酸酯酶症 痛性营养障碍 假性骨痛 风湿性多肌痛 帕金森综合征 甲状腺功能减退症,Gennari C et al., The effects of calcitonin in man. Proc. 1st int. Wkshp, Florence 1982. Eds C Gennari, G Segre. Masson, Milan. 1983, pp 213-222.,骨痛,4,20041020,OP引起骨痛的主要因素,骨转换过快、骨吸收增加 椎体变形 骨骼肌张力障碍,郭世绂 等 骨质疏松基础与临床 2001 P427,骨痛,5,20041020,疼痛导致的骨质疏松恶性循环,Ringe J: Non bone related effects of calcitonin. Bone Matters. The hightlights of a meeting held at Sintra, Portugal. Februray 1988,骨痛,骨痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨质疏松 恶性循环,活动减少 卧床,6,20041020,骨痛、骨折最主要的危害因素,1.Melton 1988 2.Chesnut 1991,椎体骨折2 骨 痛,髋部骨折1 骨 痛,20%病人6个月后死亡（ 40人/天）,1/3病人将长期卧床不起、需要护理,1/2病人的生活质量急剧恶化,导致驼背、身长缩短、残疾等 活动受限，影响生活自理 引起呼吸等其它系统疾病，生活质量下降,骨痛,7,20041020,骨痛的机制,循环化学因子刺激（由原发或继发性肿瘤，感染以及炎症释放或激活）,直接或间接伤害造 成骨或关节的损伤 神经或软组织压迫 骨组织薄弱处受压 迫（骨质疏松导致椎体压缩性骨折）,化学刺激,机械刺激,Gennari C et al., The effects of calcitonin in man. Proc. 1st int. Wkshp, Florence 1982. Eds C Gennari, G Segre. Masson, Milan. 1983, pp 213-222.,骨痛,8,20041020,鲑鱼降钙素快速镇痛的机制,9,20041020,Azria M. The calcitonins: Physiology and pharmacology. Karger, Basle 1989,内源性降钙素的生理作用,镇痛机制,10,20041020,镇痛机制,鲑鱼降钙素快速镇痛机制,鲑鱼降钙素,特异性结合 CNS受体2,升高 内啡肽3,抑制前列 腺素生成,调节神经细胞内 钙离子浓度,快速镇痛,快速的中枢作用,11,20041020,镇痛机制,降钙素受体在CNS的分布情况,降钙素结合位点组织浓度(fmol/mg) (5例动物实验),Fischer JA, et al. Calcitonin: Regional distribution of the hormone and its binding sites in the human brain and pituitary. Proc. Natn. Acad. Sci. USA 1981,降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体，它们主要分布在控制疼痛的下丘脑区域,12,20041020,镇痛机制,降钙素受体介导的镇痛作用,CNS,痛觉信号的传导及感受,受体,受体,神经轴 (传导),周围神经 (传导),外周受体 （痛觉转导）,受体,降钙素,或其他媒介物质,降钙素,降钙素,或其他媒介物质,Welzel D. Analgesia potential of salmon calcitonin in postoperative pain. In: The effects of calcitonin in man. Pro. 1st int. Wkshp, Florencee 1982. Eds C Gennari, G Segre. Masson, Milan. 1983, pp 223-302.,13,20041020,镇痛机制,鲑鱼降钙素增加-内啡肽水平,1 IU,5 IU,10 IU,50 IU,注射鲑鱼降钙素,B A,0,10,20,30,40,NS,NS,P0.05,P0.001,血浆-内啡肽水平(pg/ml),Gennari C et al. Dolore osseo, endorfine calcitonine. In: The effects of calcitonin in man. Pro. 1st int. Wkshp, Florencee 1982. Eds C Gennari, G Segre. Masson, Milan. 1983, pp 213-222.,B A,B A,B A,B：注射前 A：注射后,14,20041020,镇痛机制,鲑鱼降钙素抑制前列腺素的合成,CNS,痛觉信号的传导及感受,受体,受体,神经轴 (传导),周围神经 (传导),外周受体 （痛觉转导）,受体,降钙素,或其他媒介物质,降钙素,降钙素,或其他媒介物质,鲑鱼 降钙素,致痛物质 如：前列腺素,Welzel D. Analgesia potential of salmon calcitonin in postoperative pain. In: The effects of calcitonin in man. Pro. 1st int. Wkshp, Florencee 1982. Eds C Gennari, G Segre. Masson, Milan. 1983, pp 223-302.,15,20041020,镇痛机制,-20 0 20 40 60 80 100 120 分钟,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,基础研究证实： 鲑鱼降钙素有效提高疼痛阈值,兔脑内注射生理盐水,兔脑内注射鲑鱼降钙素2g/kg,Pecile A, et al. Effects of intracerebroventricular calcitonin in the conscious rabbit. Experientia 1975,疼痛阈值(V),16,20041020,Nasal or parenteral calcitonin is a first-line treatment for pain associated with acute vertebral fractures,鼻喷或注射用降钙素推荐用于一线治疗急性椎骨骨折引起的疼痛,加拿大诊治骨质疏松临床指南,clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada CMAJ. 2002 November 12; 167 (10): s1s3,临床指南,17,20041020,世界各地已广泛应用降钙素治疗骨质疏松其鼻喷剂型被公认使用最方便。鲑鱼降钙素同时被证实可以用于近期椎骨骨折的镇痛 欧洲委员会骨质疏松的报告：action for prevention,CalcitoninIntranasal preparation, which is generally the most convenient for the patienthas also been reported to have an analgesic effect in patients with a recent vertebral fracture.,临床指南,鲑鱼降钙素快速镇痛的循证医学证据,快速缓解下列患者的疼痛： 骨质疏松性骨折患者 肿瘤骨转移患者 类风湿性关节炎患者 椎管狭窄患者 Pagets病患者 神经营养不良症患者 从而最终改善患者生活质量,快速缓解骨质疏松性骨折患者骨痛 显著改善患者生活质量,20,20041020,骨痛骨质疏松的严重危害,骨痛是骨质疏松患者最常见的症状 一般骨量丢失在12以上时即可出现骨痛 骨痛以腰背痛最为多见，占疼痛的7080 局限性腰背疼痛67 腰背痛伴四肢放射性痛9 腰背痛伴麻木感10 腰背痛伴麻木感及肋间神经痛和无力感10,老年医学 骨质疏松症,骨质疏松,21,20041020,骨质疏松,1周内快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,5,6,7,14,Lyritis GP et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif. Tiss. Int. 1991,患者疼痛强度VAS评分,鲑鱼降钙素 100IU,安慰剂,N=228 *P0.05vs安慰剂 *0.01P0.05vs安慰剂 *0.001P0.01vs安慰剂,*,*,*,天,卧床,22,20041020,骨质疏松,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif. Tiss. Int. 1991,患者疼痛强度VAS评分,天,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,5,6,7,14,鲑鱼降钙素 100IU,安慰剂,坐位,N=228 *P0.05vs安慰剂 *P0.01vs安慰剂 *P=0.001vs安慰剂,*,*,*,23,20041020,骨质疏松,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,患者疼痛强度VAS评分,天,立位,N=228 *P0.05vs安慰剂 *P0.001vs安慰剂,Lyritis GP et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif. Tiss. Int. 1991,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,5,6,7,14,*,*,鲑鱼降钙素 100IU,安慰剂,24,20041020,骨质疏松,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif. Tiss. Int. 1991,患者疼痛强度VAS评分,安慰剂,鲑鱼降钙素 100IU,行走,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,5,6,7,14,天,N=228 *P0.05vs安慰剂 *P0.01vs安慰剂 *P0.001vs安慰剂,*,*,*,25,20041020,骨质疏松,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,鲑鱼降钙素200IU /天,安慰剂,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),1周内快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS评分（卧床）,*P0.05vs安慰剂 *P0.001vs安慰剂 *P0.0001vs安慰剂,*,*,*,*,26,20041020,骨质疏松,0,2,4,6,8,10,12,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,鲑鱼降钙素200IU /天,安慰剂,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),鲑鱼降钙素 200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS评分（立位）,*P0.01vs安慰剂 *P0.001vs安慰剂 *P0.0001vs安慰剂,*,*,*,*,27,20041020,骨质疏松,0,2,4,6,8,10,12,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,鲑鱼降钙素200IU /天,安慰剂,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),鲑鱼降钙素 200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS评分（坐位）,*P0.001vs安慰剂,*,*,*,28,20041020,骨质疏松,0,2,4,6,8,10,12,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,鲑鱼降钙素200IU /天,安慰剂,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),鲑鱼降钙素 200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效,快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS评分（行走）,*P0.01vs安慰剂 *P0.05vs安慰剂 *P0.0001vs安慰剂,*,*,*,29,20041020,骨质疏松,4,3,2,1,0,鲑鱼降钙素鼻喷200IU(n=9),安慰剂(n=9),* *,* *,*,* *,快速缓解椎体骨折患者的疼痛,Pun KK, et al. Clin. Ther. 1989,基值 7 14 21 28 治疗时间(天),* p0.05与基值对照,* p0.05安慰剂对照,鲑鱼降钙素 200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效,疼痛程度评分,30,20041020,骨质疏松,鲑鱼降钙素迅速缓解疼痛 显著减少止痛药物应用剂量,Lyritis GP et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif. Tiss. Int. 1991,N=228 *0.001P0.01vs安慰剂 *P 0.001vs安慰剂,0,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,14,天,*,*,*,*,*,扑热息痛用量（5 0 0mg片剂）,鲑鱼降钙素 100IU,安慰剂,31,20041020,骨质疏松,0,2,8,10,6,4,12,* *,*,*,鲑鱼降钙素鼻喷200IU(n=9),安慰剂(n=9),Pun KK, et al. Clin. Ther. 1989,基值 7天后 14天后 21天后 28天后,* p 0.05与基线对照,* p 0.05安慰剂对照,* *,应用鲑鱼降钙素在第1周时 即显著减少止痛药物应用剂量,应用止痛药物剂量,（mg）,32,20041020,骨质疏松,0,10,20,30,40,50,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,需卧床的患者数,*P0.0001vs安慰剂,*,*,*,*,鲑鱼降钙素 200IU /天,安慰剂,鲑鱼降钙素迅速显著改善患者活动能力,(n= 32 男性 + 68 绝经后女性),Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,33,20041020,骨质疏松,鲑鱼降钙素提高骨质疏松患者生存质量,QOL 评分,*,#,（SF-36）,#P0.05VS对照组 * P0.05VS对照组,姚彬等 中国骨质疏松杂志 2000年11月 6卷第4期,n=47,骨质疏松,鲑鱼降钙素改善绝经后OP妇女的生存质量,NHP量表评分,疼痛,身体活动,精力,睡眠,社交隔离,情感,Dursun N, Dursun E et al. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):505-9.,钙剂组（n50） 鲑鱼降钙素（n50）,P=0.001,P=0.037,p0.001vs基线,P=0.077,P=0.007,P=0.003,观察期：服药12个月,-60,-40,-20,0,20,40,60,骨质疏松,鲑鱼降钙素长期改善绝经后OP妇女的生存质量,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,NHP量表评分,疼痛,精力,社交隔离,Dursun N, Dursun E et al. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):505-9.,鲑鱼降钙素（n=50）,P0.001,P=0.012,钙剂组（n=50）,P0.001,观察期：服药12个月,36,20041020,骨质疏松,鲑鱼降钙素快速镇痛效果：历史资料回顾,1.Arinoviche et al., Rev Med Chile 1987; 115: 1039-43 2.Pun KK et al., Clin Ther 1989; 11: 205-9 3.Gennari et al., Rev Clin Esp 1991; 188(Suppl1): 60-2 4.Lyritis GP et al., Calcif Tissue Int 1991; 49: 369-72 5.Lyritis GP et al., Acta Orthop Scand 1997: 68(Suppl 275): 112-4 6. Lyritis et al., The clinical Journal of Pain. Vol.15,No.4.1999.284-289,37,20041020,总 结,鲑鱼降钙素迅速阻断骨质疏松症的恶性循环 鲑鱼降钙素快速改善患者生活质量 快速缓解骨质疏松患者的疼痛：3天见效、1周明显改善 患者早日恢复活动能力 治疗1周，减少止痛药用量,骨质疏松,38,20041020,鲑鱼降钙素在骨质疏松症中的治疗作用,在骨质疏松患者中应用鲑鱼降钙素可： 快速缓解骨质疏松患者的疼痛 有效改善骨质疏松患者的骨密度1 显著改善骨质疏松患者的骨质量2 明显改善骨质疏松患者的骨转换3 降低骨折发生率4,1.PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276 2.Chesnut C.et al “Effect of intranasal calcitonin on bone quality, results of the QUEST study“, Abstract book from the 4th European congress on clinical aspects of Osteoporosis; November 2003, France 3.Department of histopathology, St Georges hospital. Medical school, cranmer terrace. London, SW 170 RE, UK Pharmaceutical Research and Development, Novartis Ltd. 4.Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149,骨质疏松,鲑鱼降钙素 快速缓解肿瘤骨转移患者骨痛的研究,40,20041020,1周内快速缓解肿瘤骨转移患者的疼痛,Schiraldi GF, et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Tox. 1987, 25, 229,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,基线,治疗5天,治疗15天,鲑鱼降钙素400IU,鲑鱼降钙素200IU,n=34 *P0.05 vs 基线 *P0.01 vs 基线,*,*,*,*,患者疼痛强度评分,肿瘤骨转移,41,20041020,肿瘤骨转移,快速缓解肿瘤骨转移患者的疼痛,患者评价,医生评价,HCT,治疗天数,*P0.05 (vs 安慰剂) *P0.05 (vs HCT ),疼痛强度变化（mm）,疼痛强度变化（mm）,Gennari C et al: Analgesic activity of salmon and human calcitonin against cancer pain: a double-blind placebo-controlled clinical study. Curr. Ther. Res. 1985, 38, 298,N=33,患者评估,医生评估,42,20041020,肿瘤骨转移,鲑鱼降钙素对肿瘤骨转移有多种治疗作用 快速解除溶骨性骨痛1 明显抑制溶骨破坏，降低骨转换2 显著的防治高钙血症3,鲑鱼降钙素在肿瘤骨转移中的治疗作用,1.Schiraldi GF, et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Tox. 1987, 25, 229 2.Department of histopathology, St Georges hospital. Medical school, cranmer terrace. London, SW 170 RE, UK Pharmaceutical Research and Development, Novartis Ltd. 3.Becker KI, Pitts JT et al:Registration file of calcitonin-sandoz,clincial synopsis Vol 1,43,20041020,鲑鱼降钙素 快速缓解类风湿性关节炎患者骨痛的研究,44,20041020,类风湿性关节炎,类风湿性关节炎(RA)是一种慢性综合征，其特征是周围关节往往呈非特异性的对称性炎症 类风湿性关节炎通常呈隐匿发病，进行性关节受累，但也可急性发病,同时累及多个关节. 炎症关节最敏感的体征是压痛，最具特异性的体征为多数活动性关节滑膜增厚 典型病例其手部小关节(特别是近端指间关节和掌指关节), 足,腕,肘及踝关节呈对称性受累 晨起后或长时间休息后关节僵硬超过30分钟者常见.午后可出现疲劳与不适.关节畸形可发展迅速,尤其是屈曲挛缩.手指尺侧偏移,同时伸肌腱从掌指关节滑脱,这是本病典型的体征,默克诊疗手册第17版 /manual/section_5/5-50/4.html,类风湿性关节炎,类风湿性关节炎,类风湿性关节炎,此外，RA还可给患者带来以下不便： RA可增加骨质疏松性骨折的危险1 RA患者BMD显著下降2,1.Kaz Kaz H, Johnson D et al。 Rheumatology (Oxford). 2004 Jul 13 2. Hirano Y et al. J Bone Miner Metab. 1999;17(2):119-24. 3Kruger K et al. Z.Rheumatol. 1988,47,287,类风湿性关节炎的疼痛特点有： 游走性 对称性 互相制约现象,46,20041020,类风湿性关节炎,快速缓解RA患者的骨痛,患者疼痛强度评分,0,1,2,3,0,8,16,*,*,*,*,N24 *P0.05vs基线期 *P0.01vs基线期 *P0.01vs本组8周时,鲑鱼降钙素,安慰剂,Di Perry T et al., Calcitonin treatment for the rheumatoid arthritis: A controlled clinical study. In: Calcitonin 1984.Ed.A Pecile. Excerpta Medica, Amsterdam 1985,pp307-314,周,47,20041020,类风湿性关节炎,快速提升RA患者的手部握力,患者手部握力（mmHg）,周,0,80,90,100,0,8,16,110,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,N24 *P0.01vs本组8周时 *P0.001vs基线 *P0.001vs本组8周时,NS,Di Perry T et al., Calcitonin treatment for the rheumatoid arthritis: A controlled clinical study. In: Calcitonin 1984.Ed.A Pecile. Excerpta Medica, Amsterdam 1985,pp307-314,48,20041020,类风湿性关节炎,患者晨僵持续时间（分钟）,显著缩短RA患者晨僵持续时间,0,60,75,90,0,8,16,45,120,*,*,*,N24 *P0.05vs8周时 *P0.001vs基线 *P0.001vs8周时,鲑鱼降钙素,安慰剂,周,NS,Di Perry T et al., Calcitonin treatment for the rheumatoid arthritis: A controlled clinical study. In: Calcitonin 1984.Ed.A Pecile. Excerpta Medica, Amsterdam 1985,pp307-314,49,20041020,类风湿性关节炎,鲑鱼降钙素在类风湿性关节炎中的治疗作用,鲑鱼降钙素可有效改善类风湿性关节炎的症状 快速缓解疼痛1 明显改善患者手部握力1 显著缩短患者晨僵持续时间1 另外，在治疗过程中，鲑鱼降钙素还可有效维持患者的骨密度2,1.Di Perry T et al., Calcitonin treatment for the rheumatoid arthritis: A controlled clinical study. In:Calcitonin 1984.Ed.A Pecile. Excerpta Medica, Amsterdam 1985,pp307-314 2.Kruger K et al. Z.Rheumatol. 1988,47,287,50,20041020,鲑鱼降钙素 快速缓解腰椎管狭窄患者骨痛的研究,51,20041020,快速缓解腰椎管狭窄患者的骨痛,应用鲑鱼降钙素的患者疼痛评分显著下降,患者疼痛强度评分,鲑鱼降钙素治疗,10,20,30,40,50,60,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,鲑鱼降钙素洗脱期,安慰剂治疗,安慰剂洗脱期,月,N39 *P=0.012 *P=0.011,*,*,Eskola A et al. Calcif. Tiss. Int. 1992, 50, 400,腰椎管狭窄,52,20041020,快速缓解Pagets病患者的骨痛,53,20041020,Pagets病（变形性骨炎）,为一种成人的慢性骨骼病,其特征为骨局部代谢过强,骨组织被软化和增大的骨性结构取代。 最易受累的部位依次为椎骨、股骨、颅骨以及胸骨。,默克诊疗手册/manual/section_5/5-58/1.html,椎骨50%,股骨30%,颅骨28%,胸骨23%,锁骨13%,肋骨7%,骨盆22%,胫骨8%,上肢骨4%,Pagets病,54,20041020,多数常无症状,呈隐匿起病 症状有疼痛,僵硬感,易疲劳,骨畸形,头痛,听力减低,头颅增大 Pagets骨痛是深部酸痛,偶为剧痛,夜间可加重 疼痛的原因： 神经性疼痛（骨膜压痛） 病变骨骼受压迫（可继发于由姿势异常导致的髋部或膝关节炎） 骨结构的改变（主要是椎骨，骨盆，颅骨及全身长骨） 疼痛也可由神经受压引起或与骨关节炎有关,Pagets病的症状,默克诊疗手册/manual/section_5/5-58/1.html,Pagets病,55,20041020,Pagets病,快速缓解肿瘤及Pagets病患者的疼痛,Montagnani M et al: Analgesic effect of salmon calcitonin nasal spray in bone pain. In: New therapeutic perspectives: the nasal spray. Proc. Int. Symp. Calcitonin88. Ed. GF Mazzuoli. Sandoz Ltd, Basle 1989, pp 126-133,鲑鱼降钙素鼻喷剂的快速止痛效果,与基线相比: *P0.05 *P0.01 *P0.001,疼痛减少百分比（）,疼痛减少百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素100IU,鲑鱼降钙素200IU,医生评价,患者评价,N=15,医生评估,患者评估,56,20041020,快速缓解神经营养不良症患者的骨痛,57,20041020,Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000 Sep;14(3):499-513,神经营养不良症,神经营养不良症，即痛性神经营养不良或Sudecks病 具体发病机制不清 可由外伤、代谢性疾病以及外周神经损伤引起 主要以局部疼痛，血管神经萎缩性改变为特点，如：肢端肿胀， 发热，血管神经功能异常等 疾病早期主要为皮肤皱缩及局部骨质疏松 疾病后期出现肌腱、韧带、关节腔的萎缩以及僵硬,神经营养不良,58,20041020,神经营养不良,神经营养不良症的病程进展,Renier JC et al Expansion Scientifique Paris 1975,时间（月）,严重程度,I 期,II 期,III 期,治愈,后遗症,假炎症性改变,萎