课件：原发性中枢神经淋巴瘤-诊治及2014年最新美罗华作用更新.ppt

诊断,原发性中枢神经系统淋巴瘤的 治疗策略&美罗华地位讨论,目录,PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论,流行病学,原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤 46% 占所有原发CNS肿瘤的约3% 年化发病率 0.47 / 100,000人 中位相对生存(RS)期14个月,Ferreri A 374(9700):1477-8.,病理类型,临床表现,由于PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状 局灶性缺损(70%) 神经精神性症状(43%) 高颅内压(33%) 癫痫(14%) 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等 约25%有眼部累及,Ferreri A 25(1):119-30,目录,PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论,治疗的演变,PCNSL不同治疗策略的结果,Reni M. et al. Ann Oncol 1997,治疗原则,手术不主张 单独放疗无优势 化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议 联合化疗优于单药化疗 HDC/ASCT受到重视,手术,手术切除病灶尽量避免，只用于活检 立体定位活检常规开颅手术 手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间 组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。,化疗,最有效单药：MTX(3.5g/m2) 以MTX为基础的联合化疗方案优于MTX单药方案 可联合其他药物 -利妥昔单抗 -Arac(阿糖胞苷) -替莫唑胺 -脂质体阿霉素，VM-26，甲基苄肼,化疗药物,因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类： 药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对PCNSL无效 药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如MTX、-AraC 药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度 如类固醇激素,放疗,PCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。 对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。 放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。,*大剂量MTX联合化疗方案治疗PCNSL，并未提高OS1,而且脑毒性大,1 Roth P et al, Curr Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.,WBRT治疗PCNSL，active for recurrent and refractory PCNSL1,放疗-G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS,一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善 尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性,Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.,15,自体移植,早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。 HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案 年轻病人获益 移植前的治疗更重要,2019/4/11,北肿目前的治疗策略,年龄65，ECOG2 诱导化疗 自体造血干细胞移植巩固治疗 年龄65/ECOG2 诱导化疗WBRT 诱导化疗方案MT-R Rituximab375mg/m2d1 MTX 3.5g/m2,d2 （0.5g/m2,15min，3g/m2，3h输注） TMZ 100mg/m2,d2-6 Q3w*4cs,2019/4/11,初治PCNSL 65岁 ECOG 2,MT-R方案化疗 Q3w4周期 2周期后如达SD及以上疗效，采集PBHSC,挽救全脑放疗,2,4cs评效PD,CR/PR/SD,PBHSC采集失败,ASCT,北肿年轻患者的治疗方案,*2周期评效CSF细胞学仍阳性者鞘内注射ara-C50mg+DXM5mg4次 *眼受累者移植后行眼球放疗,一线治疗：大剂量化疗+ASCT,自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效， 但仍需进一步研究证实,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,鞘内注射,克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。 鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。 实际工作中，鞘内注射有一定疗效。,一线治疗：大剂量MTX为基础的 联合化疗,大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,2019/4/11,目录,PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论,美罗华在PCNSL一线中的地位,回顾性单中心观察研究 CD20阳性B细胞PCNSL初治患者； 19例MI VS 17例MIR 治疗方案： 疗程设置：6疗程，每疗程14天； 化疗方案： MTX 4 g/m2（4小时输注），每疗程第1天； IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天； 美罗华 ： 375 mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天 地塞米松： 3X8g，仅首疗程给药，共10天；,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91,美罗华在PCNSL一线中的地位,美罗华显著提高缓解率,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91,缓解率(%),美罗华在PCNSL一线中的地位 newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximab,Objective：to evaluate the efficacy of R when added to HD-MTX Method : at The Johns Hopkins Hospital -1995-2008, 54 patients with HD-MTX, 8g/m2 every 2 weeks, monthly after CR for 12 months -2008-2012, 27 patients with same HD-MTX plus rituximab 375mg/m2 -CR, OS, PFS,Holdhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9,美罗华在PCNSL一线中的地位 newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximab,Holdhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9,美罗华在PCNSL的地位-系统回顾 PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria,背景： 尽管对MTX-based chemotherapy初始反应率高，仍有50%的复发率，10-15%对化疗不敏感。 治疗失败的病人预后差，median survival 2-6 months Rituximab在non-Hodgkins lymphoma的强大地位 方法： 全面文献检索2000.1-2013.12; Tools: Medline, Google Scholar terms: CNS lymphoma,PCNSL, primary CNS lymphoma， intra-ocular Lymphoma, CNS aggressive lymphoma, MRI, PET,J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.,美罗华在PCNSL的地位-系统回顾 PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria1,血脑屏障问题： Rituximab是大蛋白质，有1328个氨基酸，分子量144kD，进入CNS的浓度低(0.1% of systemic concentration)-但是这些测量只提供了“实质浓度”的“间接表达”2。 动物实验：Rituximab的最大浓度和疗效发生在治疗早期-肿瘤中BBB破坏期间3。另一动物试验显示Rituximab单药能延长总生存 临床研究：4例软脑膜血管瘤病（leptomeningeal disease）人的Rituximab脑脊髓液浓度水平（CSF level）为3-4%，表明了BBB破坏对CNS药物穿透的影响4。 Rituximab单药治疗PCNSL：MRI response-36%,1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15. 2 J.L Rubenstein et al. Blood,v 101,2003,pp.466-468 3 J. Jin et al. Exp Ther Med, V1,2010,pp 943-946 4 G. D. Shan et al. J Clin Oncol,v25,2007,pp. 4730-4735,美罗华在PCNSL的地位-系统回顾 PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria1,R+HD/MTX： improve CR and OS 总体耐受性好，只有一个研究中发现 嗜中性白血球减少症 发生率较高。 局部给药 intra-GSF rituximab therapy, Phase 1 study 注射到CSF中，腰椎穿刺&室内注射 well tolerated 血清中rituximab 的浓度缓慢平稳升高，表明rituximab从CSF向serum转移,1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.,一线治疗：美罗华的疗效,美罗华用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效,TEM=替莫唑胺 R=利妥昔单抗,Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-744 Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735. Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763,美罗华地位总结1,美罗华作用于细胞表面CD20抗原（在绝大部分PCNSL表达） 受到BBB的客观影响 美罗华单药治疗有33%的有效率，表明在PCNSL中BBB有开裂 MTX为基础的化疗方案