课件：免疫缺陷性疾病.ppt

免疫缺陷病 （immunodeficiency disease，IDD）,一、 概述 二、 原发性免疫缺陷病 三、 获得性免疫缺陷综合征 小结,免疫缺陷病,免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD) 免疫系统先天发育不全或后天因素所致免疫功能低下或不全所引起的以反复感染为其主要临床特征的一组疾病。,第一节 概 述,感染：最常见的表现，反复严重持续感染是死亡的主要原因。 细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染 体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染 伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。 肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍 自身免疫病发生率高于正常人多倍。 多系统受累和症状的多变性：可累及全身各个系统。 遗传倾向性： 发病年龄：年龄越小病情越重，治疗难度越大。 原发性免疫缺陷病：儿童居多，占一半以上。 继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男女。,IDD的共同特点,IDD的共同临床特点： 1.反复、严重、难治性感染 （1）体液免疫、吞噬细胞、补体缺陷患者： 以细菌感染，尤以化脓菌感染。 （2）细胞免疫缺陷患者： 以病毒、真菌、原虫等胞内菌感染。 （3）病原体感染也可影响特异性和非特异性免疫 功能，如HIV感染致AIDS。 2.易继发自身免疫病和恶性肿瘤 3.临床症状、病理损伤多样。,IDD的共同特点,PIDD与SIDD不同点： PIDD： （1）常由于遗传因素或先天性免疫系统发育不良 而引起。 （2）常发生在小儿，发病年龄越小，病情越重。 （3）治疗效果差。 SIDD： （1）是后天因素，继发因素。 （2）可发生在各个年龄阶段的患者。 （3）可针对病因治疗，治疗效果好。,IDD的共同特点,1.遗传基因异常 （1）性染色体隐性遗传（XL）。 （2）常染色体隐性遗传（AR）。 2.中枢免疫器官发育障碍： 可因遗传缺陷所致 3.免疫细胞内在缺陷： 多由先天酶缺陷引起，如ADA（腺苷脱氨酶）、 PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）、G-6-PD（葡萄糖6磷 酸脱氢酶）的缺乏。 4.免疫细胞间调控机制异常：调控机制异常，如辅助 不足或抑制过剩，均可导致免疫缺陷。 5.继发性免疫缺陷：感染、物理、化学等因素引起。,常见发病原因,控制感染 应用抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物 重建免疫功能 输入丙种球蛋白、新鲜血浆等、骨髓移植 基因治疗 目的基因导入患者淋巴细胞或造血干细胞，再回输 患者体内，纠正由于基因缺陷所致的免疫缺陷病。,治疗原则,原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PIDD）： 由于免疫系统先天性（遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病。多发生于婴幼儿。,第二节 原发性免疫缺陷病,1. X性联无丙种球蛋白血症 2. 选择性免疫球蛋白缺陷病 （1）选择性IgA缺陷病 （2）选择性IgM缺陷病 （3）选择性IgG 亚类缺陷病 （4）X性联高 IgM 综合征,一、原发性 B 细胞缺陷病,二、原发性 T 细胞缺陷病,1. DiGeorge 综合征(先天性胸腺发育全) 2. T 细胞活化和功能缺陷病,T 细胞免疫缺陷 (Deficiency of T Lymphocytes),以T细胞免疫缺陷为主，患者反复发生致命性 病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。 1. 先天性胸腺发育不全 (Digeoge综合征,德乔治综合征) 胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 细胞水平： T细胞不能成熟 表现：T cell缺乏，细胞免疫缺陷 症状：易患病毒、真菌感染 自身免疫病，恶性肿瘤 患儿有特殊面容,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,Figure 19-5 Nude mouse (nu/nu) lacking a functional thymus leading to cell-mediated immunodeficiency,三、联合免疫缺陷病,1. 严重联合免疫缺陷病 2. 共济失调毛细血管扩张症 3. Wiskott-Aldrich综合征(伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病),联合免疫缺陷 （combined immunodeficiency disease,CID）,是一类T、B细胞均出现障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见新生儿和婴幼儿,15-1 T、B 细胞联合免疫缺陷 Severe Combined Immunodeficiency，SCID,1.原发性粒细胞减少征 2.吞噬细胞功能障碍 （1）慢性肉芽肿病 （2）白细胞粘附缺陷,四、吞噬细胞缺陷病,细胞色素b558,细菌,黄素蛋白,吞噬体,细菌,吞噬体,中性粒细胞,NADPH H+,NADPH H+,e- +O2,O2-,H+,H2O2,正常吞噬细胞,消化无能吞噬细胞,慢性肉芽肿病（CGD）,Th 1细胞,多核巨大细胞,巨噬细胞,内皮样细胞,细菌,纤维母细胞,慢 性 肉 芽 肿,五、补体系统缺陷,1. 遗传性神经性水肿 C1抑制物（C1 INH）基因缺陷 患者：反复发作皮肤粘膜水肿，若发生咽喉窒息死亡 2. 阵发性夜间血红蛋白尿 编码N-乙酰葡糖胺转化酶pig-a基因突变 患者：慢性溶血性贫血、全血细胞减少、静脉血栓、晨尿出现血红蛋白。,遗传性血管神经性水肿,补体缺陷,继发性免疫缺陷病,许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。 常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括： 营养不良； 感染； 药物； 肿瘤等。,继发于某些疾病的免疫缺陷病 感染性疾病 非感染性疾病 医源性免疫缺陷病 1、免疫抑制药物的应用 2、放射性损伤,原发性免疫缺陷病：(primary immunodeficiency disease, PIDD) 遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）,继发性免疫缺陷病： (secondary immunodeficiency disease, SIDD) 伴随其它疾病 营养不良 肿瘤 感染：HIV 其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 免疫抑制治疗,1、感染导致的免疫缺陷病,（一）继发于某些疾病的免疫缺陷病,2、非感染疾病导致的免疫缺陷 （1）恶性肿瘤 （2）营养障碍性疾病 （二）医源性免疫缺陷 1、免疫抑制药物的应用 （1）化学药物 （2）生物类免疫抑制剂 2、放射性损伤,What is AIDS? A - acquired I - immune D -dificiency S - syndrome,AIDS：获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征 (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染机体后，引起的一种以细胞免疫严重缺陷、机会感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。（又称艾滋病）。 AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者。,第三节 获得性免疫缺陷病,In 1986, the virus was named HIV,In 1981, first report of AIDS Pneumocystis Carinni Pneumonia(PCP)肺孢子菌肺炎Kaposis sarcoma(KS)卡波济肉瘤,In 1982, the disease was named AIDS,In 1983, the virus was isolated,HIV co-discoverer Dr. Robert Gallo,History of AIDS,(一) HIV/AIDS的流行情况 世界范围 1981年5月第一例，年底共152人 1983年13500人 1983年Montagnier首次分离了淋巴腺病相关病毒 LAV,即HIV-1. 2010年3400万 流行严重地区：非洲撒拉哈以南地区，亚洲其次。 我国 1985年第一例 1999年15088人估计实际40万 2000年50万 2011年将达43.45万，死亡8.8万例。,截至2010年9月30日，我国累计报告艾滋病病例264302例，而据卫生部等单位对中国艾滋病疫情的估计，中国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万，这其中可能有44万人不知晓自己已经被感染。主要途径已经有血液转变成性传播！ 艾滋病的流行趋势处于世界第14位，在亚洲排名第2位。如果是按感染率算，感染率最高的国家是南非的斯威士兰，已经超过了40%以上，46%。第二严重的国家是波斯瓦纳，整个感染需是39%，除了这两个国家之外，像津巴布韦、赞比亚、纳米比亚、这些国家都非常之高，都在25%以上。,Geographic Distribution of Cumulative HIV Infections in China (1985-2003.12),TIBET,QINGHAI,GANSU,NEIMENGGU,HEILONGJIANG,JILIN,LIAONING,GUIZHOU,GUANGXI,GUANGDONG,HAINAN,HUNAN,JIANGXI,FUJIAN,TAIWAN,ZHEJIANG,JIANGSU,SHANGHAI,SHANDONG,SHAANXI,SHANXI,NINGXIA,XINJIANG,SICHUAN,HUBEI,HENAN,ANHUI,YUNNAN,HEBEI,BEIJING,TIANJIN,HONG KONG,MACAO,发现阳性吸毒者省 未发现阳性吸毒者,before 1995,TIBET,QINGHAI,GANSU,NEIMENGGU,HEILONGJIANG,JILIN,LIAONING,GUIZHOU,GUANGXI,GUANGDONG,HAINAN,HUNAN,JIANGXI,FUJIAN,TAIWAN,ZHEJIANG,JIANGSU,SHANGHAI,SHANDONG,SHAANXI,SHANXI,NINGXIA,XINJIANG,SICHUAN,HUBEI,HENAN,ANHUI,YUNNAN,HEBEI,BEIJING,TIANJIN,HONG KONG,MACAO,发现阳性吸毒者省 未发现阳性吸毒者,in 1995,TIBET,QINGHAI,GANSU,NEIMENGGU,HEILONGJIANG,JILIN,LIAONING,GUIZHOU,GUANGXI,GUANGDONG,HAINAN,HUNAN,JIANGXI,FUJIAN,TAIWAN,ZHEJIANG,JIANGSU,SHANGHAI,SHANDONG,SHAANXI,SHANXI,NINGXIA,XINJIANG,SICHUAN,HUBEI,HENAN,ANHUI,YUNNAN,HEBEI,BEIJING,TIANJIN,HONG KONG,MACAO,发现阳性吸毒者省 未发现阳性吸毒者,in 2000,TIBET,QINGHAI,GANSU,NEIMENGGU,HEILONGJIANG,JILIN,LIAONING,GUIZHOU,GUANGXI,GUANGDONG,HAINAN,HUNAN,JIANGXI,FUJIAN,TAIWAN,ZHEJIANG,JIANGSU,SHANGHAI,SHANDONG,SHAANXI,SHANXI,NINGXIA,XINJIANG,SICHUAN,HUBEI,HENAN,ANHUI,YUNNAN,HEBEI,BEIJING,TIANJIN,HONG KONG,MACAO,发现阳性吸毒者省 未发现阳性吸毒者,in 2002,Intimate Sexual Contact,Exposure to infected Blood through IV drug abuse,Maternal-infant Transmission; Perinatal/breast feeding,Needlestick Injuries: Healthcare Workers, lab,Doctor-patient or Patient-doctor Transmission (no Needlestick),casual contact at home or at school,insect vectors,swimming,Modes of HIV Transmission,传播方式:日常生活的一般接触基本不会传播 80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者 目前无通过偶然的接触传播的证据 1.性接触传播：同性恋、双性恋、异性恋 精液、组织液中含病原，传播HIV。 2.血液传播： 输血:. HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体 . 接触HIV，但测不出Ab的新感染者， 其血液有可能传播HIV感染。 血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白等被HIV污染 注射:. 静脉注射吸毒者，交叉使用注射器。 . 医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤 3. 母婴传播：经胎盘、母乳。 4. 医源性感染：职业暴露.器官移植,人工受精.,性传播 (sexual contact) 血液传播 (through blood) 垂直传播 (mother to child),男性同性性接触感染几率: 1-4% 异性间性接触感染几率:1%,静脉输血感染几率:90-100%,感染几率:30%,2. Epidemiology: routes of transmission,HIV carrier,AIDS patient,2. Epidemiology: source of infection,传染原 HIV无症状携带者，最危险的传染源 艾滋病患者，HIV感染者和AIDS患者的血液，精液，阴道分泌物，乳汁，唾液，脑脊液，骨髓，皮肤及中枢N组织。,高危人群,男性,妇女、儿童,目前艾滋病流行现状： 由高危人群向一般人群扩散,球形(spherical)病毒 有包膜(envelope)病毒 直径约为120nm,1. Etiology： Causative organism: HIV,包膜：envelope,刺突(spikes),基质蛋白 protein matrix,核酸、酶,核心衣壳 P24,1. Etiology：Structure of HIV,Capsid（核衣壳）,p24 核衣壳蛋白,p17内膜蛋白,Enzyme(RT、IN、PR),gp120 (受体：CD4 ，辅助受体：CXCR4/CCR5),+SSRNA,gp41 融合蛋白,gp: glycoprotein (糖蛋白),1. Etiology：Structure of HIV,MA: matrix(基质蛋白) RT: reverstranscriptase (逆转录酶) IN: integrase(整合酶) PR: protease(蛋白酶),1. Etiology：Structure of HIV,Structure of HIV -1,病原 HIV 起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV的病毒 主要靶子CD4+T细胞,HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图,HIV主要性质： 有包膜的逆转录病毒 包膜糖蛋白gp120和gp41与入侵宿主有关 分HIV-1和HIV-2，AIDS主要由HIV-1所致（95） 增殖迅速 ( 1091010/天 )，突变率高 ( 3x10-5 ) 以CD4分子为受体，主要靶细胞为CD4T细胞 HIV感染靶细胞的主要过程：,gp120,CD4,gp120构象改变,CXCR4 CCR5,gp41融合 结构域暴露,膜融合,HIV及其对靶细胞的感染,1.HIV侵入免疫细胞的机制 HIV主要侵犯CD4+T细胞,HIV的gp120与CD4结合,AIDS的发病机制,CD4+ cell,HIV gp120 binds to CD4 / co-receptor,HIV entry helper T lymphocytes,HIV对免疫细胞的损伤机制,HIV 以出芽方式从淋巴组织中释放 (TEM x133,335),（四）HIV逃逸免疫攻击的机制,（1）表位序列变异与免疫逃逸 影响识别 （2）树突状细胞与免疫逃逸 DC表面HIV受体与gp120结合，将病毒完整 包裹，免于失活和被吞噬。 （3）潜伏感染与免疫逃逸 被感染的细胞表面不表达病毒蛋白，逃避识别。,（五）HIV诱导的机体免疫应答,1.细胞免疫应答 CD8+T细胞应答 CD4+T细胞应答 2.体液免疫应答 （1）中和抗体 （2）抗p24壳蛋白抗体 3.非特异性免疫应答 （1）抗病毒细胞:上皮细胞，巨噬细胞，NK细胞 （2）细胞内抗病毒分子：Fv1,ZAP,TRIM28. （3）细胞外抗病毒分子：防御素,（六）HIV感染的临床分期及免疫学特征,1.HIV感染急性期 2.无症状潜伏期 3.症状期 4.典型AIDS发病期,HIV感染的临床分期和主要特征,临床分期,时间,主要特征,致病特点 潜伏期长 6-8年病毒基因组与细胞染色体整合，发病后1-3年内死亡。 严重的免疫系统损伤 HIV感染和致病特点是选择侵犯损伤CD4+T细胞使整个免疫系统功能失效。HIV感染CD4+细胞可使T细胞和M大量破坏，CD4/CD8倒置，使细胞免疫反应，细胞因子的产生及对B细胞的调节辅助功能均有降低，最终导致免疫功能严重缺陷 合并各种类型的机会感染和肿瘤 条件致病菌，疱疹病毒，鸟型结核杆菌，念株菌，卡氏肺囊虫，弓形虫等，常可造成艾滋病患者的致死性感染，部分病人还可并发Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤。,AIDS患者常伴有鹅口疮和Kaposi肉瘤,白色念珠菌感染,皮肤癣菌感染,肺孢子菌肺炎,AIDS: fungi infection,HSV感染,VZV感染,AIDS: virus infection,HHV-8感染所致Kaposi肉瘤,EBV感染所致Burkitt淋巴瘤,AIDS: malignant tumor,AIDS：恶液体质,（七）免疫学诊断,1.HIV抗原检测 2.HIV抗体检测 3.抗HIV抗体检测 4.CD4+T细胞记数,检测抗病毒抗体: ELISA、乳胶凝集试验：常规筛选HIV抗体阳性病人 蛋白印迹法（Western blot test）、免疫荧光染色法：检测p24和gp120抗体以确诊HIV感染,Laboratory Diagnosis,（八）艾滋病的预防与治疗,1. Prevention Control source of infection Cut the route of transmission Vaccination? 2. Treatment Anti-virus Immune therapy complication therapy,AIDS的防治 1. HIV感染的预防措施 （1）宣传教育: 世界艾滋病日（12月1日） 更确切地说“世界同艾滋病做斗争日” （2）控制切断传播途径 （3）防治医院交叉感染 * 建全监测系统； * 严格边境检疫； * 血液制品检测； * 解除歧视。,2. 特异性预防疫苗的研制（是一个难题） * 基因工程亚单位疫苗：gp120, gp160, gp41的克隆、表达与效果考核； * 合成寡肽疫苗，如gp41； * 重组病毒载体疫苗； * 存在最大问题是HIV胞膜蛋白的变异,特别是gp120；,3. 抗HIV的药物治疗 * HIV RTE抑制剂： 高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)。 * 阻断或抑制HIV对细胞内成分的利用；,* 2-3双脱氧核苷酸类似物、叠氮脱氧胸苷(AZT)及双脱氧肌苷等药物能干扰病毒DNA的合成，抑制HIV在体内增殖；,* 可溶性CD4分子可结合病毒阻止其对细胞的感染； * 可溶性CD4与细菌毒素的结合物可选择性地杀伤有gp120表达的细胞； * 抑制HIV调节基因tat的反式激活功能的化合物，可阻止病毒的复制。,4. 基因工程生物制剂,一、抗感染 抗生素治疗或预防感染为主 二、骨髓移植 （BMT）和干细胞移植 同种异体骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)或 干细胞移植，达到免疫重建，治疗致死性免疫缺陷病。 三、基因治疗 四、输入Ig或免疫细胞 一般用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗体液免疫缺陷病 如性联无丙种球蛋白血症等。 五、高效逆转录病毒治疗( high active anti-retroviral therapy, HAART):一种蛋白酶抑制剂两种逆转录酶抑制剂,免疫缺陷病的临床治疗原则,World AIDS Day : December 1,World AIDS Day : 1988-2007 The theme for World AIDS Day 2007: Take action, Stop AIDS,The theme for World AIDS day 1988 Join the Worldwide Effort 全球共讨，征服有期 1989 Our WorldLets Take Care of Each Other 我们的生活，我们的世界 让我们相互关照 1990 Women and AI