加强临床感染辅助诊断.doc

羀膈薃螇袆膇螅薀芅膆蒅袅膁膅薇蚈肇膄虿袃羃膃荿蚆衿膂蒁袂膇节薄蚅肃芁蚆袀罿芀莆蚃羅艿薈羈袁芈蚀螁膀芇莀羇肆芆蒂蝿羂芆薅羅袈莅蚇螈膆莄莇薁肂莃葿螆肈莂蚁蕿羄莁莁袄袀莀蒃蚇腿莀薅袃肅荿蚈蚅羁蒈莇袁袇蒇蒀蚄膆蒆薂衿膂蒅螄蚂肈蒅蒄羈羄肁薆螀袀肀虿羆膈聿莈蝿肄膈蒁羄羀膈薃螇袆膇螅薀芅膆蒅袅膁膅薇蚈肇膄虿袃羃膃荿蚆衿膂蒁袂膇节薄蚅肃芁蚆袀罿芀莆蚃羅艿薈羈袁芈蚀螁膀芇莀羇肆芆蒂蝿羂芆薅羅袈莅蚇螈膆莄莇薁肂莃葿螆肈莂蚁蕿羄莁莁袄袀莀蒃蚇腿莀薅袃肅荿蚈蚅羁蒈莇袁袇蒇蒀蚄膆蒆薂衿膂蒅螄蚂肈蒅蒄羈羄肁薆螀袀肀虿羆膈聿莈蝿肄膈蒁羄羀膈薃螇袆膇螅薀芅膆蒅袅膁膅薇蚈肇膄虿袃羃膃荿蚆衿膂蒁袂膇节薄蚅肃芁蚆袀罿芀莆蚃羅艿薈羈袁芈蚀螁膀芇莀羇肆芆蒂蝿羂芆薅羅袈莅蚇螈膆莄莇薁肂莃葿螆肈莂蚁蕿羄莁莁袄袀莀蒃蚇腿莀薅袃肅荿蚈蚅羁蒈莇袁袇蒇蒀蚄膆蒆薂衿膂蒅螄蚂肈蒅蒄羈羄肁薆螀袀肀虿羆膈聿莈蝿肄膈蒁羄羀膈薃螇袆膇螅薀芅膆蒅袅膁膅薇蚈肇膄虿袃羃膃荿蚆衿膂蒁袂膇节薄蚅肃芁蚆 加强临床感染辅助诊断，合理使用抗生素资源医疗体制改革中如何合理使用抗生素的思考马 越中国药品生物制品检定所 国家食品药品监督管理局细菌耐药性监测中心新医改将以公共卫生、基本医疗服务和非基本医疗服务为重点，政府投入为主，针对绝大部分的常见病、多发病，为全民提供所需药品和诊疗手段的基本医疗服务，提高医疗质量。在青霉素问世后的20年间（19351955），抗生素的使用及水源卫生的改善，使人类平均寿命增加了8年。但发展到现在，尽管抗生素的发展大大地降低了感染的发病率和病死率，但由于抗生素的滥用，导致细菌耐药性的蔓延业已大大降低了抗生素的抗菌活性。合理使用抗生素，延长抗生素的使用寿命，保护抗生素这一保障人类健康的公共资源，已成为全球关注的热点。在中国科协的赞助支持下,由北京大学临床药理研究所、国家食品药品监督管理局细菌耐药性监测中心、湖北同济医院和四川华西医院等十余家单位组织实施的抗生素类药物滥用的公共安全问题研究项目在全国较大范围进行了调查研究，获得了迄今为止较为全面、系统、权威的数据资料，该专项资料报送到有关部委后，引起国务院领导的高度重视，就相关问题给予了重要批示。一、合理用药是提高医疗质量的重要组成部分合理用药的含义是指安全、有效、经济地使用药物。合理用药应达到以下7 条标准：（1）药物正确无误；（2）用药指征适宜；（3）药物的疗效、安全性、使用及价格对病人适宜；（4）剂量、用法、疗程妥当；（5）用药对象适宜，无禁忌证、不良反应小；（6）药品调配及提供给病人的药品信息无误；（7）病人遵医嘱情况良好。 世界卫生组织WHO及美国卫生管理科学中心关于合理用药的社会意义为：（1）安全有效经济的合理用药是为了追求社会公平、公正及有利民众身心健康的社会发展目标； （2）推进合理用药是政府的重要任务,也是社会科学与医学的共同任务；（3）只有合理用药才能保证有限卫生资源较好地满足民众基本医疗需求、保障社会稳定；（4）药品不仅是科研成果、上市商品，也是达到政府使社会稳步发展的政治愿望的工具；（5）获得医疗和基本药物是基本的人权。为了确保国民的身心健康、社会稳定,当代政府以国家药物政策的形式，对医药卫生界提出目标和行动准则、工作策略与方法的指导，反映了“为政之道在乎安民，安民之道在乎察其疾苦”的我国历代治国良方。二、抗生素的独特性1 抗生素资源的有限性 只要使用抗生素，细菌出现耐药性就不可避免。细菌对某种抗生素的固有耐药是细菌抵御抗生素的天然特性，而耐药性变异则是在抗生素选择性压力下，细菌适应环境进化的结果。在过去的70多年里，科学家已经研发了200多种抗生素，几乎将所有可以产生抗菌活性物质的真菌挖掘殆尽。这些抗生物质是真菌或其他生物为抵御细菌经过千万年进化而产生的，现在这种丰富的矿脉已所剩无几。虽然人类依然不遗余力地研发新的抗生素，但无论是天然抗生素，还是合成抗生素，其研发日益费时、耗力。根据美国FDA的资料，美国FDA每五年批准上市的新抗生素在逐期减少。19831987年期间为16种；19881992为14种；19931997为10种；19982002为6种。一个新抗生素从研发到上市至少需十年，投资十余亿美元。与之相比，细菌耐药性产生则要快得多。上世纪80年代在国内上市的环丙沙星，经过不足10年的时间，在我国临床分离的大肠埃希菌环丙沙星的耐药率就高达50%。抗生素与细菌耐药性的关系取决于时间和消耗量，即抗生素的大量使用和长期使用所造成细菌耐药性的蔓延，会最终导致抗生素在抗感染治疗上的失败。在抗生素选择压力下，细菌一旦获得对某种抗生素的耐药，是很难回复对该抗生素的敏感性。从这个意义上讲，抗生素就像地球上的石油、煤炭和矿产资源一样是有限的。2抗生素使用的医学和社会意义 细菌耐药性在全球范围的出现和蔓延，使很多现有抗生素的活性面临挑战。为此，人类需要重新认真考虑如何使用抗生素。这不仅包括在抗感染治疗中使药物达到最高疗效，最小副作用，而且还需要考虑如何避免和控制细菌耐药性的出现和发展。因此，作为临床医生不仅肩负治疗患者的责任（医学责任），而且还负有尽可能维持细菌对抗生素敏感性的社会责任（社会义务）。如何根据这一双重责任来找到合理使用抗生素的平衡点，是每位医生在开具抗生素处方时应认真考虑的问题。应该使每一位医生知道抗生素处方的总和会对细菌耐药性的产生和蔓延产生很大影响。因此，当医生开具抗生素处方前，应该注意的是：（1）POCT(Point-of-care test) 方法快速区分感染的病原微生物分类；（2）病原微生物分离、鉴定的结果，药物敏感试验结果；（3）本地区、部门的细菌耐药性监测资料；（4）抗生素在特定感染和特定人群的有效性和安全性；（5）抗生素副作用、过敏反应、药物之间及药物与食物间的相互影响；（6）使用最廉价和最窄谱的抗生素。滥用抗生素会加重社会负担，保护抗生素资源，维护人类健康，是当今至关重要的公共健康问题。医生应该了解更多的病原微生物的有关知识。一般来讲，抗生素不能用于由病毒引起的感染；即使是由细菌所致，频繁的抗生素使用也并非会缩短病程；如：因支原体和衣原体肺炎，抗生素的治疗有效但也不会缩短病程；手术后过早的预防性用药、广谱抗生素的使用也应予以严格控制。医生还应耐心向患者解释滥用抗生素所引起的其他问题，如（1）耐药菌株定植和感染的危险性；（2）增加社区人群耐药菌株的携带率和传播的可能性；（3）不良反应；（4）不必要的治疗的经济负担等。三、我国抗生素滥用现象严重1. 我国每年人均使用量为全球前列 调查显示，我国每年抗生素原料生产量约为21万吨，其中18万吨左右在国内销售使用，3万吨左右为原料出口。人均抗生素消费量为138克，相当于人均每年连续应用抗生素138天，是美国人均抗生素使用量的10倍以上。2. 医疗机构抗生素滥用严重 按照WHO有关合理用药的规定，医院抗生素类药物平均使用率应该低于30%，欧美等发达国家多在5%-10%。据中国科协抗生素类药物滥用的公共安全问题研究调查显示，我国各级住院患者抗生素应用的比例在70%以上，外科患者抗生素使用比例为97%-100%；门诊患者抗生素应用比例也高达30%；多种药物联合应用比例为46.9%以上；抗生素费用占患者住院医疗费用1/8以上。更令人惊讶的是，在我国级别越低的医院，抗生素类药物应用的比例反而越高，如三级甲等医院应用比例一般为40%，二级以下医院达到50%-60，在相对贫困的农村地区医院抗生素类药物使用率却高达50%-70%。按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量（Defined Daily Doses, DDD）计算，我国医院抗生素使用量为85 DDD/100人/天，即平均每天100名住院患者使用85份抗生素，是欧洲国家使用量2倍以上，与WHO所期望的目标有明显差距，甚至高于其他发展中国家。3. 药店抗生素自由买卖、人群自我医疗，是抗生素滥用的另一渠道 我国社会药店众多、规模小、专业人员欠缺、管理不规范，虽然国家实行处方药物与非处方药物分类管理，但实施效果极差。60.8%的普通人群无需处方可以在药店购买抗生素，药店抗生素销售额占全部销售20%以上。四、抗生素滥用后果严重，已经构成对公共安全的威胁1. 抗生素滥用将快速耗竭珍贵的不可再生资源 抗生素的快速耗竭将置国民于无药可用的危险境地。由于无节制的开发与滥用，抗生素资源正在迅速枯竭。抗生素研发从地表向太空、海洋、深层地下发展，但收获甚微。化学合成是研发抗生素的另一途径，但在大量的化合物中，但对细菌有效，最终能够上市的也很有限。2. 抗生素滥用导致多重耐药菌株、泛耐药株的出现和蔓延 耐药菌导致的感染将可能无药可用，造成社会危机与付出沉重经济代价。调查表明，我国临床分离的细菌对各种抗生素的耐药率极高，如耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）分离率高达60%以上，产超广谱酶（ESBLs+）的大肠埃希菌40%以上，多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PS）在30%以上。而欧洲、北美国家耐药菌株的分离率则远低于国内。调查发现耐药菌感染总体病死率为普通感染的两倍以上，推算2005年因抗生素耐药感染导致的死亡人数近49万人。耐药菌感染治疗药物稀缺、价额昂贵，能够承受治疗费用的人群比例低下，因病致贫、因病返贫、因病致死人口增加。3. 抗生素滥用，“药害”频发 滥用抗生素是临床上不良反应发生的重要原因之一。抗生素导致的不良反应可累及身体多个系统和器官，最多的是皮肤及其附件的损害，严重可致过敏性休克，肝肾脏损害甚至肝肾功能衰竭。此外，抗生素也可引起中枢神经系统和血液系统症状。抗生素的不良反应将给个体造成极大地健康损失，给家庭和社会带来严重的负面后果。抗生素不良反应占所有药物不良反应的1/3以上，每年数以千万患者受累。综合各项数据，我国2005年因抗生素不良反应住院人数近120万人，住院期间因抗生素使用发生不良反应患者数近718万人，其中需要进行治疗的中重度不良反应约为143万人；每年因抗生素不良反应的死亡人数可能不少于8万人。大量抗生素不良反应的处理，不仅仅是经济损失，还可能带来大量纠纷、造成社会矛盾，影响社会和谐稳定。3.1 抗生素的特殊性 同一种类抗生素中的各个药物都有各自的特性，在体内产生的生化效应或反应亦不相同，其不良反应也存在差异。人类对药物毒性的认识还有一定的局限性，很难预料其对生物体产生什么样的毒性作用。3.2 抗生素的相互作用 两种以上抗生素合用时产生不良反应的可能性更大。据统计，2种以上药物合用不良反应的发生率为3.5%，6种以上药物合用不良反应发生率为10%，15种以上药物合用不良反应发生率高达80%。3.3 抗生素剂型和给药途径 同一类抗生素的不同剂型和不同给药途径可以产生不同不良反应，口服剂型常有恶心、呕吐、胃肠不适等胃肠道反应。静脉给药方式是造成不良反应的主要给药方式，占抗生素不良反应发生率的51.9%。由于静脉给药药物直接进入血液，且静脉注射液的pH、渗透压、微粒、内毒素等许多因素都可能诱发不良反应。3.4 个体因素 抗生素的不良反应可因特异体质或个体差异而有所不同，老年人生理功能逐步衰退和未成年人在身体构成成分及器官生理功能等方面尚不成熟，是不良反应的高发人群。而儿童的免疫系统尚未发育完善有关，比成人更容易发生药物不良反应。4. 抗生素资源稀缺将破坏社会的公平和谐，细菌广泛耐药导致抗生素大量失效，有效的抗生素将成为资源稀缺，资源的重新分配将破坏卫生服务的公平性，使单纯卫生问题演化成社会问题，国民将面临感染的威胁，新的社会危机与恐慌将会严重影响社会的安定。5. 抗生素滥用使我国每年蒙受的经济损失 滥用抗生素是导致医疗费用上涨，“看病难、看病贵”的原因之一。调查表明，2005年抗生素在医疗领域的滥用所导致的经济损失近千亿元。其中直接经济损失为925.5-989.3亿元，间接经济损失173.7-181.2亿元。2005年全国医疗机构收入为5341.6亿元，由于抗生素滥用在医疗机构产生的费用约为800亿元，占医院收入比例14.9%。五、CRP项目检测对有效控制、降低抗生素滥用的积极作用1.CRP特性 国内外研究证明CRP是一种由炎症细胞因子介导的、在肝脏合成的急性时相蛋白。当机体发生急性炎症反应时，CRP在612 h升高，其后每8 h倍增，2448h达高峰，峰值可达正常的100倍以上，且随着炎症的进行而持续增高。CRP对细菌感染反应敏感而由病毒引起的感染CRP则无改变。国内外的研究业已证明，在呼吸道、泌尿道和肠道感染中，病原微生物主要为病毒。因此，简单、快速甄别病原体的种类是临床抗感染治疗，合理使用抗生素的先决条件。新生儿细菌感染缺乏特异性临床表现，虽然血培养阳性仍是诊断新生儿败血症的金标准，但其阳性率不足40 %，且耗时较长，难以作为应用抗生素的早期指标。在细菌感染的间接实验室指标如WBC、ESR、中性粒细胞碱性磷酸酶积分(NAP)和内毒素检查，目前在临床实践中还存在一定的不足，尚不能满足抗感染治疗的实际需要。因而，在临床实际工作中，开展CRP对于确定感染病原体的大类，提前采取合理有效的措施控制感染性疾病，合理使用抗生素已得到大多数学者、医务人员的认同。2. CRP检测的临床意义 细菌感染早期CRP值显著增高，由于其半衰期短，当感染被控制后CRP值可快速下降乃至到正常水平。因此，CRP既可以作为细菌感染的早期指标，同时，也可用来评估抗生素疗效、指导抗生素的疗程。CRP 不受性别、年龄、贫血及高球蛋白血症等影响，即使在机体反应低下血常规(WBC)检查正常时，CRP 亦可呈阳性反应，因而它优于其他急性期的检测项目。研究显示，CRP 升高在确诊或可疑败血症其敏感性分别为97.8 %和98.1 %，在早发型( 72 h)或晚发型败血症的敏感性分别为88.9 %和97. 5 %。因而，CRP作为细菌感染的间接指标越来越被临床治疗所接受。3. CRP检测可降低医疗成本，减轻患者经济负担 由于病原体检查时间较长，不能满足门诊和急诊治疗的需要，当医生不能及时对病原微生物做出明确诊断时，常根据经验治疗方式选用抗生素进行治疗，从而导致临床滥用抗生素的现象极为普遍。CRP(C-反应蛋白)检测的普及和应用，在很大程度上使临床医生对急性呼吸道、泌尿道和肠道感染病原体的诊断上，可以做到快速、准确。目前随着诊断技术的发展，CRP其POCT方式的检测下限可以达到0.5mg/L，检测上限可以达到200mg/L（称为：超敏CRP或全程CRP），该种检测方法将可以满足新生儿、儿童及成人的诊断需求，可以适合使用于门诊、病房和家庭的即时检测、甄别病原微生物的大类。据美国的调查显示，有近50的抗生素处方是针对病毒感染的，我国抗生素不合理率高达58%。CRP的检测最少可减少这部分的医药费用，避免抗生素资源的浪费，同时，也大大减少了抗生素不良反应的发生率及由不良反应导致的后续治疗费用。合理使用抗生素和减少药源性疾病是21世纪提高药学服务质量的巨大的系统工程，通过合理用药可以最大限度地提高医药资源利用率，减少药源性危害，做到优质、高效、低耗的药学服务。通过对感染性疾病的辅助诊断（如CRP检测等）可以合理使用抗生素，指导临床有效治疗感染患者，减轻患者负担，同时提高病床周转率。从而达到有效利用资源，避免浪费，促进经济发展。六、医疗机构中抗生素滥用的主要原因长期以来由于国家对卫生事业的投入不足，医疗服务收费价格低廉，无法对医院起到补偿作用，为了弥补医院的成本不足，国家允许医疗机构对药品加价15%，作为医院的收入，维持医院正常运转。因此，医院逐渐出现开“大处方”、“以药养医”的现象，抗生素作为适用面最广的药物首当其冲成为滥用对象。资料显示，药品收入占医院全部收入的53.3%，而其中抗生素占所有药品收入的27.2%，占住院药品收入的34.9%。1. 药品管理法制不健全，为抗生素滥用造成可乘之机。药品管理法以及在其基础上制定的药品监督管理规章制度，存在严重缺陷，不利于抗生素合理应用的监督管理。药品管理法没有对合理用药做出具体解释，抗生素合理应用没有法律约束与保障，缺乏监督管理程序手段。2. 抗生素监督管理机构缺失，没有建立统一的管理机关。多部门管理、认识差异、部门利益以及管理权限分散，而使抗生素的管理与监督始终没有纳入正轨。3. 医院抗生素应用缺乏指导、监督与检查，对医师处方缺乏强有力的技术和行政干预措施，医院对医生使用抗生素没有任何限制性措施，以至于医生可以无限制地使用抗生素。4. 抗生素合理应用涉及科学与管理两方面，管理必须基于科学研究结果。我国抗生素缺乏管理的原因之一在于没有符合我国实际情况的科学研究成果支撑，“抗生素应用原则”标准的缺失和不完备。5. 医务专业人员缺乏抗生素合理应用的继续教育，对抗生素滥用的深层危害认识不足，成为滥用药物的直接实施者。临床医师缺乏抗生素合理应用指导，有关药物知识与药物信息大多来源于制药企业的宣传，无法保障抗生素合理应用。6大众科普教育缺乏，抗生素万能化，助长了抗生素的滥用。七、控制抗生素滥用的建议抗生素滥用具有复杂原因，解决抗生素滥用问题，必须从国家高度、社会发展层面加以重视。1 政府层面1.1 增加对医疗机构投入，改变现有医疗机构补偿机制，缓解抗生素滥用的经济压力。长期以来，由于对卫生事业的投入不足，导致绝大多数医疗机构依靠药品差价收入来弥补医疗收入的不足。遏制抗生素滥用，应增加对医疗机构投入，借医疗体制改革之机，使医疗机构从抗生素滥用的经济压力中解放出来。1.2. 完善抗生素合理应用的法制体系，明确合理用药的法律地位与国家遏制抗生素滥用的决心。现行药品法存在重大缺陷，应及时开展修订工作，明确国家倡导药物合理应用的基本立场和法规要求。1.3. 卫生部门重点负责医疗机构抗生素监督管理工作，敦促医院建立完善抗生素管理实体、健全抗生素合理应用的配套设施、制定医院抗生素应用管理制度与指标、指导医疗机构实施国家抗生素政策、纠正与惩处医疗机构抗生素滥用行为等。2 医疗机构2.1控制医院内抗菌药物使用：成立药事委员会，其职责为根据本地耐药性监测数据制定院内合理使用抗菌药物的制度和指南。结合临床需要选择合适抗菌药物；与感染控制委员会建立联系；定期审核抗菌药物使用状况并向医生反馈，监督抗菌药物使用；制定并定期更新医院抗菌药物处方集，通过教育、行政检查等干预措施推动制度、指南的实施。2.2规范手术预防性使用：抗菌药物预防术后感染使用时间超过术后12-24小时，导致病人暴露于抗菌药物，可能导致医院耐药菌定植、抗菌药物相关性腹泻，应采取各种措施规范处方行为，以减少抗菌药物用量，避免耐药菌产生。2.3及时反馈监督评价结果：处方24-48小时内由专门人员查阅，发现问题及时反馈给医生修改。这样可促进医生重视病原学诊断，正确选用抗菌药物。2.4医生只能选择医院抗菌药物处方集中的药物，然而，长期使用某种药物可能出现耐药，应根据临床微生物实验室的耐药监测信息定期评估和更新处方集。使用处方集以外的抗菌药物需符合抗菌药物监督标准或咨询专家。2.5实验室诊断：确保检验科实验室服务与医院（如二级、三级）规模匹配；建立适当的诊断试验和质量保证体系，如POCT的CRP检测、病原微生物鉴定、药物敏感性试验，并及时报告结果；及时反馈感染病原谱及其耐