水溶性二茂钛配合物的合成及表征.doc

蒇蒈蚇肈莃蒇螀袀艿蒇袂肆芅蒆蚂衿膁蒅螄膄蒀蒄袆羇莆蒃羈膃节蒂蚈羅膈薂螀膁肄薁袃羄莂薀薂腿莈蕿螅羂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅薆螁聿芁蚅袄袁膇蚄薃肇肃蚃蚆袀蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀蚀膃腿蚀螂羆蒈虿袄膂莄螈羇羄芀螇蚆膀膆莃蝿羃肂莃羁芈蒁莂蚁肁莇莁螃芇芃莀袅聿腿荿羈袂蒇蒈蚇肈莃蒇螀袀艿蒇袂肆芅蒆蚂衿膁蒅螄膄蒀蒄袆羇莆蒃羈膃节蒂蚈羅膈薂螀膁肄薁袃羄莂薀薂腿莈蕿螅羂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅薆螁聿芁蚅袄袁膇蚄薃肇肃蚃蚆袀蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀蚀膃腿蚀螂羆蒈虿袄膂莄螈羇羄芀螇蚆膀膆莃蝿羃肂莃羁芈蒁莂蚁肁莇莁螃芇芃莀袅聿腿荿羈袂蒇蒈蚇肈莃蒇螀袀艿蒇袂肆芅蒆蚂衿膁蒅螄膄蒀蒄袆羇莆蒃羈膃节蒂蚈羅膈薂螀膁肄薁袃羄莂薀薂腿莈蕿螅羂芄薈袇芇膀薇罿肀葿薆虿袃莅薆螁聿芁蚅袄袁膇蚄薃肇肃蚃蚆袀蒁蚂袈膅莇蚁羀羈芃蚀蚀膃腿蚀螂羆蒈虿袄膂莄螈羇羄芀螇蚆膀膆莃蝿羃肂莃羁芈蒁莂蚁肁莇莁螃芇芃莀袅聿腿荿羈袂蒇蒈蚇肈莃蒇螀袀艿蒇袂肆芅蒆蚂 水溶性二茂钛配合物的合成及表征叶杰，陈勃智，何赞勇，鲁建平，刘静，杨辉琼 (湖南工程学院 化学化工学院，湖南 湘潭 411104)摘 要: 二氯二茂钛是一种具有抗肿瘤活性的金属有机化合物。本文通过二氯二茂钛和水杨酸或甲硫氨酸反应合成了两种二茂钛配合物，经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱等方法表征了它们的结构。其结果表明：水杨酸配合物为单分子双齿配位的二茂钛配合物，而甲硫氨酸配合物为双分子单齿配位的二茂钛配合物。配合物的离子性结构使其具有很好的水溶性，有利于其在生物体系和临床上的使用，同时配合物的两个亲脂性的茂环对其渗透进入细胞膜也具有重要作用，因而，它具有较好的临床应用前景。关键词: 二茂钛水杨酸配合物；二茂钛二甲硫氨酸配合物；合成；表征中图分类号:O627.4 文献标识码: 文章编号:Synthesis and Characterization of Water-soluble Titanocene ComplexesCHEN Bo-zhi, HE Zan-yong, YANG Hui-qiong*(1. Dept. of Chemistry & Chemical Engeering, Hunan Institute of Engineering , Xiangtan 411104, China)Abstract: Titanocene dichloride was a kind of metallorganic compound which has antitumor activity. Two complexes were synthesized via the reaction of titanocene dichloride and salicylic acid or methionine. These complexes were characterized by elemental analysis, IR spectrum and 1H-NMR. The experimental results showed that complex was an unimolecular bidentate titanocene complex, but complexwas bimolecular unidentate titanocene complex . Complexpossessed good application outlook on the clinical trials because of its good water-soluble and fat-soluble properties. Key words: Dicyclopentadienyl salicylato-titanium() complexes; Titanocene di(L-Methionine) dichloride; Synthesis; Characterization 基金项目：湖南工程学院学生科技创新资助项目作者简介： 叶杰（1988-8），男，湖南益阳人，湖南工程学院06级本科生。联 系 人：杨辉琼，副教授，主要从事精细化学品合成与生物无机化学研究，(Email:)收稿日期：2009-9-151 前 言二氯二茂钛(TDC)是一种具有抗癌谱广、药效高、毒性远低于顺铂的茂钛类抗癌药物1，但TDC有水溶性差、水解快等缺点，因此合成一些水溶性好的金属茂类化合物成为化学家及药物学家关注的热点2-3。考虑到TDC水溶性差的主要原因是由于TDC中两个氯原子疏水性的影响，因此本文用含有亲水性基团的配体取代TDC中的氯以改善其亲水性。水杨酸不仅带有两个亲水基团，而且具有抗菌消炎、抗氧化作用4。甲硫氨酸不仅水溶性好，是人体所必需的八种氨基酸之一，而且还有解毒作用5。若将这些具有药理活性的化合物引入二茂钛中，有可能得到既溶于水，又具有药理协同作用的抗癌药物，以期开发出水溶性好、药效好的抗癌药物。 2 实验部分 2.1 主要试剂及仪器二氯二茂钛(AR，岳阳市金茂泰科技有限公司)，甲醇、三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷(AR，湖南师大化学试剂厂)，水杨酸(AR，广东汕头新宁化工厂)，蛋氨酸 (AR，上海生工生物工程技术有限公司)、实验用水为二次蒸馏水。PE-2400型元素分析仪(美国PE公司)；DDS-11A型电导率仪(上海理达仪器厂)； AVATAR-370型傅里叶红外光谱仪(美国Nicolet公司)；INOVA-400型核磁共振仪(美国Varian公司)。2.2 配合物的合成二茂钛水杨酸配合物()：称取TDC 0.5 g(2.0 mmol) 溶入20 mL水中，用稀盐酸调pH 3.5 时，TDC几乎完全不可逆水解，易发生茂环消除反应，其最终产物为二氧化钛。文献7报道，反应体系pH3.5 时可减少TDC在水中的水解。因此，在该物质的合成中pH控制很关键，应使其pH控制在3 以下。另外，温度的控制也很重要，合成温度稍高后，合成中会产生胶状沉淀，给产物分离和纯化带来困难，因此，合成温度应控制在0以下。3.1.2 溶剂的选择在配合物的合成中，由于Cp2TiCl2和氨基酸都是固体，在反应时需要选择一种合适的溶剂既能溶解Cp2TiCl2又能溶解氨基酸。然而Cp2TiCl2只是在许多有机溶剂(如：四氢呋喃、三氯甲烷)中溶解性较好，且在纯水中会水解，而氨基酸仅在水和一些无机酸(如：盐酸)中溶解性好，但它们都微溶于甲醇，因此，本文中选择甲醇为溶剂来合成氨基酸配合物。3.2 配合物的元素分析和物理性质配合物、在空气中都可稳定存在。配合物易溶于四氢呋喃、二氯甲烷，微溶于水、乙醇、正己烷等。配合物极易溶于水，难溶于氯仿、二氯甲烷等。配合物的元素分析、外观和摩尔电导率见表1。摩尔电导值表明CP2TiCl2和配合物是非电解质，而配合物是电解质8，而且阴、阳离子比为2:1。表1 配合物的元素分析和物理性质Table 1 Elemental analysis data and physical property of complexes配合物质量分数(calc.)/%颜色摩尔电导率/cm2-1moL-1CHNCP2TiCl248.19(48.23)4.10(4.06)红色3.864.61(64.99)4.45(4.49)紫褐色5.343.40(43.88)5.84(5.89)5.20(5.12)亮橙色1603.3 配合物的红外光谱(IR)配体及配合物的红外光谱图如下图1、2所示。图1 水杨酸(左)和配合物(右)的红外光谱图Fig. 1 The IR spectrum of salicylic acid (left) and complex (right)图2 蛋氨酸(左)和配合物(右)的红外光谱图Fig. 2 The IR spectrum of L-methionine (left) and complex (right)从上图可以看出，配合物和配体的红外光谱图有明显不同，这表明配体参与了配位。对于配合物来说，配体中的羧基(-COOH)和羟基(-OH)吸收峰在配合物中消失，而出现羧酸根离子(-CO2-)的特征吸收峰：非对称伸缩振动as (1623cm-1)和对称伸缩振动s (1325cm-1)，裂分值为298 cm-1，大于280 cm-1，表明配体中羧基以单齿单氧形式与钛配位9。另外，在35003200 cm-1无吸收，表明酚羟基亦参与成键。由此推测配体水杨酸以双齿形式与钛键合形成六元环状化合物，亲水基团羧基和羟基消失，这也可能是该配合物难溶于水的原因。对于配合物来说，配体中羧酸根离子(-CO2-)的特征吸收峰发生了很大的变化，非对称伸缩振动as和对称伸缩振动s 由原来的1583cm-1和1350cm-1分别变为1663 cm-1和1325 cm-1，裂分值为338 cm-1，大于280 cm-1，表明配体中羧酸根以单齿单氧形式与钛配位9。另外，在1511cm-1处NH3+的特征吸收基本没有变化，表明氨基没有参与配位。此外，从图中还可以看出，在配合物中出现了环戊二烯基(5-C5H5)的四个特征吸收峰，这是配体中所没有的，与CP2TiCl2(3101, 1441, 1018, 821 cm-1)相比，波数只有轻微的移动，这说明环戊二烯基的结构基本保持不变，只是由于用羧酸根取代Cl后导致环戊二烯基上的电子云有轻微变化而使其波数有轻微的移动。3.4 配合物的核磁共振氢谱( 1H-NMR )配合物和的核磁共振氢谱图如下图3所示。图3 配合物(左)和(右)的核磁共振氢谱图Fig.3 1H-NMR spectrum of complex (left) and (right)从图3左可以看出，水杨酸配体中羟基(OH)和羧基(COOH)质子的信号在配合物中消失，而配体中取代苯环质子(C6H4)的化学位移为7.0-8.5，在配合物中向高场位移至6.8-8.2；与TDC(6.59，s，10H，Cp-H)相比，环戊二烯基质子(Cp-H)的化学位移也向高场位移至6.41。这可能是由于在配合物中形成了TiO键，它们之间发生了部分键、包括苯环在内的共轭效应，有电子进入到钛原子空的d轨道，使钛原子的电子密度增大，钛的有效核电荷数随之降低，导致Ti核对茂环和苯环的去屏蔽作用减弱，使得茂环和苯环质子的化学位移降低。从图3右可知配合物各质子的化学位移：8.913(s,23H,NH3+),6.68(s, 25H, Cp-H), 4.09(t, 12H, CH), 2.90(t, 22H, CH2), 2.38(m, 22H, CH2), 2.15(s, 23H, CH3)。其中环戊二烯基质子(Cp-H)的化学位移与TDC相比向低场位移至6.68。这可能是由于羧基的吸电子效应，使钛原子的电子密度降低，钛的有效核电荷数随之升高，导致Ti核对茂环的去屏蔽作用增强，使得茂环质子的化学位移升高。4 结论(1) 通过引入含亲水基化合物合成了两种配合物。经元素分析、摩尔电导、IR和1H-NMR的表征，其结果表明配合物为单分子双齿配位的二茂钛水杨酸配合物，而配合物为双分子单齿配位的二茂钛氨基酸配合物。它们的结构式如下图4所示。图4 配合物和的结构式Fig. 4 The molecular structure of complex and (2) 在配合物中，配体水杨酸以单分子双齿形式与钛键合形成六元环状化合物。由于亲水基团的消失，而使得该物质难溶于水。(3) 配合物的离子性结构使其具有很好的水溶性，达到了改善水溶性的目的，有利于其在生物体系和临床上的使用，同时配合物的两个亲脂性的茂环对其渗透进入细胞膜也具有重要作用，配体甲硫氨酸还有解毒协同作用。因而，它具有较好的临床应用前景。参考文献1 Kopf-Maier P., Kopf H. Non-platinum-group Metal Antitumor Agents: History Current Status and PerspectivesJ. Chem Rev, 1987,87:1137-1152. 2 郭频茂林,杨, 杨斌盛等.二茂铁鎓离子三氯乙酸盐抗癌作用的分子机理 J, 中国科学(B辑), 1995, 25(5): 517-524. 3 张志刚, 杨频. 二茂钛二甘氨酸盐酸盐的体外抗肿瘤活性及其与DNA的作用研究J. 高等学校化学学报, 1999, 20(11), 1682-1684.4 钱玉民, 李小平, 梁旭方,等. 水杨酸对人工膜脂质过氧化的抑制作用J. 生物物理学报, 1990, 6(3):332-337.5 沃伊特 D., 沃伊特 J G. 著. 基础生物化学M. 朱德煦, 郑昌学, 译.北京: 科学出版社, 2003:638-640. 6 Klapetke T M, Kepf H, Tornieporth Oetting I C. Synthesis, characterization, and structural investigation of the first bioinorganic titanocene() -amino acid complexes prepared from the antitumor agent titanocene dichlorideJ, organometallics, 1994, 13(9): 3628-3633.7 Doppert K. Zur Darstellung von Dicyclopentadienyltitan