苯丙咪唑类化合物合成研究毕业论文.docx

聊城大学本科生毕业设计（论文）本科毕业论文（设计）题 目 苯丙咪唑类化合物合成研究 专 业 化学 作者姓名 徐沛 学 号 2010202045 单 位 聊城大学 指导教师 刘志鹏 2014 年 5月 教务处编原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下，独立进行研究取得的成果。除文中已经引用的内容外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得聊城大学或其他教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均在文中以明确的方式表明。本人承担本声明的相应责任。学位论文作者签名： 日期： 指 导 教 师 签 名: 日期： 目 录前言6第一章 绪论7第二章 传统合成方法部分82.1以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成82.2以邻苯二胺和醛为原料的合成92.3以邻苯二胺和硫氰酸为原料的合成112.4以邻卤代硝基苯和醛为原料的合成122.5以邻硝基苯胺为原料的合成14 2.6以胺和酰基化合物为原料的合成.15第三章 新型药物合成方法部分163.1苯并咪唑类抗高血压化合物163.2苯并咪唑类抗病毒化合物16第四章 结束语20参考文献21致 谢23摘要苯并咪唑类化合物具有抗肿瘤、抗细胞增殖、抗寄生虫、抗炎症、抗氧化、和抗癫痫方面的生物活性，因此这类化合物的合成备受化学家们的关注。苯并咪唑类化合物应用广泛，按不同的合成原料和合成方法进行分类，综述了近年来苯并咪唑类化合物合成研究的新进展。关键词 苯并咪唑类化合物；合成；进展 AbstractBenzene compounds and imidazoles have antitumor, resistance to cell proliferation, parasitic resistance, anti-inflammatory, anti-oxidation, and antiepileptic aspects of biological activity, so the synthesis of these compounds is the attention of chemists. Benzene and imidazoles compounds are widely used, and according to the synthesis of different raw materials and synthesis methods are classified, benzene and imidazoles compounds in recent years were reviewed the new progress of synthesis research. Keywords benzimidazole; synthesis; progress前言 苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等，在药物化学中具有非常重要的意义。并可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性，以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂，还可作为有机合成反应的中间体等。这类化合物还用作金属配体，含有苯并咪唑环结构单元的化合物在抗HIV-1病毒、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗癫痫、抗高血压、抗炎症、抗氧化和抗寄生虫方面表现出优秀的生物活性，因此，苯并咪唑类化合物的合成引起了人们的极大兴趣，并且在近年来取得了较大的进展。但在提倡绿色化学的的今天，如何使苯并咪唑类化合物的合成进一步绿色化，仍然是一个重要的课题。鉴于此，本文按照合成原料和方法的不同，结合绿色化学的基本原则，对近年来苯并咪唑类化合物的合成研究进行了综述和展望。 第一章 绪论 苯并咪唑类化合物具有抗 HIV-1、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗寄生虫、抗炎症、抗氧化和抗癫痫方面的生物活性，因此这类化合物的合成备受化学家们的关注。首次按照反应中间体将近 5 年合成这类化合物的方法分为以 N-亚甲基邻苯二胺(或N-亚甲基邻硝基苯胺)为中间体，以 N-酰基邻苯二胺为中间体和以芳基脒(胍)为中间体三类。这篇综述比较具体地论述了邻苯二胺和醛的合成方法，也简略地论述了过渡金属参与合成苯并咪唑类化合物的方法。除了这些综述外，还有综述比较集中地论述了苯并咪唑类化合物合成方法的某方面问题。此外，还有综述专门对1,2-二取代苯并咪唑类化合物的合成方法进行了论述也有综述重点讨论了经过重排-再环合过程合成苯并咪唑类化合物的方法。和非并环苯并咪唑类化合物一样，含有苯并咪唑环结构单元的稠环化合物也表现出非常好的生物活性，所以这类化合物的合成方法也吸引了很多人的关注，但是本文基于以下两个原因不论述这个问题，首先已经有综述详细地论述过这个问题其次本文关注的是苯并咪唑环基本结构单元的构建，而多数构建并环苯并咪唑的方法都是在这个基本结构单元上开始的。综合分析这些综述，我们发现还没有综述按照合成过程中不同的中间体归纳这类化合物的合成方法，于是我们决定从更加能够反映合成方法的中间体论述。第二章 传统合成方法部分2.1以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成 继 1872 年Hoebrecker首次合成第一个苯并咪唑类化合物 2,5-二甲基苯并咪唑(Scheme 1)后，Ladenburg用乙酸和 4-甲基邻苯二胺加热回流，也同样得到化合物1 (Scheme 2)。从此，邻苯二胺衍生物和有机酸的关环反应就成为苯并咪唑类化合物制备最通用的方法，但通常需要很强的酸性条件常采用HCl、多聚磷酸(PPA)、混酸体系、对甲苯磺酸等作为催化剂和很高的反应温度。1986 年Gedye等首次报道了微波作为有机反应的热源可以促进有机化学反应以来，微波技术的应用成为有机化学反应研究的热点之一。因此，具有速度快、产率高、污染少、安全性高等优点的微波促进下的无溶剂有机反应，被成功应用于苯并咪唑的合成。 Scheme 1 Scheme 2 2003 年，Garcia-Verdugo 等在高温高压，无催化剂存在的条件下，以水为溶剂成功地合成苯并咪唑类化合物(Eq.1)，产率在90 %左右。用水作为有机合成反应的溶剂，体现了绿色化学中溶剂绿色化的要求，开辟了合成苯并咪唑的新途径。但是该方法也存在反应条件苛刻、具有一定危险性的不足。2.2以邻苯二胺和醛为原料的合成2.2.1.有氧化剂参与的合成 尽管以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料进行合成是较为通用的方法，但现在利用邻苯二胺与醛类的反应来制备苯并咪唑类化合物的报道也很多。一般而言，它包括两个步骤：首先是邻苯二胺与醛羰基缩合形成席夫碱，接着席夫碱发生关环反应，氧化脱氢后即得苯并咪唑类化合物。其中，关键步骤是氧化脱氢。因此，这种方法常用到硝基苯(高沸点氧化剂)，对苯醌，2,3-二氯 -5,6- 二氰基对苯醌 (DDQ)，四氰乙烯，MnO2，Pb(OAc)4，过硫酸氢钾，NaHSO4，Na2S2O5等常规的氧化剂 Das等首次用溴化溴二甲基锍氧化脱氢，在室温条件下用邻苯二胺和芳醛合成了苯并咪唑类化合物(Eq.2)，产率都在 72 %以上最高可达 91 %。该反应的条件也很温和，但不足的是氧化剂不易得到。 Konwar等报道，在 I2/KI/K2CO3/H2O 体系中，在90 下醛和邻苯二胺反应可以得到苯并咪唑衍生物(Eq. 3)。该反应操作简单，反应条件温和，反应时间较短(45 min)，产率达到 75 %。用 I2/KI/K2CO3/H2O 体系取代了有毒的有机溶剂，无污染，因此是一种有效的合成苯并咪唑的绿色方法。2.2.2.催化剂存在下氧气参与的合成 虽然在强氧化剂和强热强酸性条件下能够得到苯并咪唑类化合物，但是这些氧化剂大部分是有毒的，也给分离和提纯产物带来困难，且反应的副产物污染环境。如果能利用空气作氧化剂，则可较好地解决这些问题，因此吸引了不少研究者的目光。例如，Singh 等以Fe(III)/Fe(II)为氧化还原的媒介，合成了具有不同取代基的苯并咪唑类化合物(Scheme 3)。 Scheme 32.2.3.无催化剂存在下氧气参与的合成 2005年，Lin成功进行了完全不用催化剂的尝试。他们把3,4-二氨基甲苯溶解在各种常用的有机溶剂中，然后在空气存在的条件下，在小于或等于 100 的条件下回流或加热4 h，得到了预想的苯并咪唑类化合物 (Eq. 4)。当以二氧六环为溶剂，产率达到90%。这无疑是苯并咪唑类化合物合成研究中的绿色化新进程。2.3以邻苯二胺和硫氰酸为原料的合成 Kurth报道了用邻苯二胺和芳香异硫氰酸酯在二氯甲烷中，催化剂存在的情况下，室温反应 12 h合成苯并咪唑类化合物，产率在 75 % 88 %之间(Eq. 5)。该方法为合成苯并咪唑类化合物开辟了新的途径，并且使苯并咪唑类化合物结构更加具有多样性。2.4以邻卤代硝基苯和醛为原料的合成 硝基苯邻位上的卤素易于被氨基取代，因此易得的邻卤代硝基苯也是合成苯并咪唑类化合物的重要原料之一，其通常的步骤为：卤素的胺代硝基的还原胺化二胺与醛的缩合。其中，最后一步与前述的类似。不同的是，由于这里的合成路线较长，为了提高产率，人们在合成技术上进行不少努力。2.4.1.利用固相载体合成 早期以邻卤代硝基苯和醛为原料的合成研究中，多采用类似蛋白质合成的固相载体法进行。例如， Mayer等将4-氟-3-硝基苯甲酸固载在功能化的树脂上，经取代、还原、环化缩合、卸载等多步反应合成了苯并咪唑类化合物(Scheme 4)。由于整个合成步骤在 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中室温下进行，操作和分离较为方便。固相载体技术在合成苯并咪唑类化合物上得到不断的发展和广泛的应用，目前，不仅固载的方式多样化，而且用于合成的树脂也很多，如Tentagel-Br树脂、Fmoc-Sieber氨基化树脂、MBHA 树脂等。利用固相载体合成的优点是产物容易分离，纯度高；缺点是反应步骤多，反应过程长，产率低。 Scheme 42.4.2.利用 PEG 相载体合成 利用 PEG 相(MeO-PEG-OH)为载体进行合成，是近年来研究较多的绿色合成方法之一。Sun和Bendale分别报道了微波照射下 PEG相中苯并咪唑类化合物的合成，经历的步骤都为负载、取代、还原、缩合，最后利用 PEG 在不同溶剂中的溶解度对产品进行分离，脱去载体就得到目标产物(Scheme 5)。这种方法综合了液相合成和固相合成的优点，有利于常规的分析方法跟踪反应的进程，产物分离和后处理简单。 Scheme 52.4.3.液相合成 考虑到载体合成的某些缺点，研究者们对同样以卤代硝基苯为原料的传统液相合成法也比较重视。例如，Raju等报道了在室温下用邻氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑。与别人不同的是，在还原芳环上的硝基时，他们用的是 Raney Ni 的甲醇溶液。最后在THF溶液中进行关环缩合反应(Scheme 6)。该方法的合成产率都在 90 %以上，不过反应时间和其他室温下进行的反应一样都较长，需要 12 h。Li等报道了在液相中有效合成多取代 5-氨基苯并咪唑。他们用1,5-二氟-2,4-二硝基苯为原料，经过取代、还原、环化缩合等反应，在没有氧化剂存在的条件下，室温下成功地得到了苯并咪唑类化合物(Scheme 7)，产率为 84.1%。 Scheme 6 Scheme 7 2.5以邻硝基苯胺为原料的合成 邻硝基苯胺还原后具有和邻苯二胺同样的性质，因此也被用作合成苯并咪唑类化合物的原料，2005年，VanVliet等用微波在 130 加热直接从 2-硝基苯胺一步合成了2-取代苯并咪唑。这种方法好处是中间过程的邻苯二胺或者是N-酰基衍生物都不是单独存在的，加上由于过量的酸的存在，反应的副产物很少，易于分离，产率最高达到 95% (Eq. 6)。 Hornberger等直接用 2-硝基苯胺和三甲基原甲酸酯为原料，以Pd/C 为催化剂，在氢气的气氛中与对甲基苯磺酸吡啶盐(PPTS)接触，反应得到多取代苯并咪唑化合物(Eq. 7)。在经过过滤、洗涤、浓缩、再溶解等多步纯化操作后，产物的产率大于 95%。 2.6以胺和酰基化合物为原料的合成 除了以上报道的合成路径和机理外，各种新颖的合成苯并咪唑类化合物的方法也层出不穷。例如，Brain等研究发现，钯催化邻溴苯基脒的N-亲核取代反应，在温和的反应条件下可合成苯并咪唑类化合物。该方法利用苯环上邻位的溴和亚胺上的氢消去溴化氢关环，因此与传统合成方法的机理完全不同。这种方法步骤简单，反应时间短。当温度在 160 催化剂Pd2(dba)3的物质的量含量为0.5 %时，反应时间仅为10 min，产率可达 98 %。该方法还可以使苯并咪唑环的 N 原子上发生立体选择性的取代反应。马大为报道了以CuI为催化剂，以邻卤代苯酰胺和伯胺为原料，室温下两步合成二取代苯并咪唑类化合物，其合成原料与反应机理也别于传统的缩合法(Eq.8)。该方法反应条件温和，原料易得，产率也较高(最高达 94 %)，为合成多取代苯并咪唑类化合物提供了一种新的有效方法。 结语 至今，用于合成苯并咪唑类化合物的原料和方法已有很多，但不少方法都存在一定的不足。如何开发经济、方便、无污染的合成方法，对于合成苯并咪唑类化合物具有很大的意义，也将促进医药、农业等行业的迅速发展。目前研究者们正在努力探索合成苯并咪唑类化合物的各种新的有效方法。第三章 新型药物合成方法部分3.1 苯并咪唑类抗高血压化合物 高血压是当前严重威胁人类健康的疾病之一。中国新药杂志2009年第18卷第16期高血压能引起内皮组织机能障碍、代谢综合征、糖尿病、肾功能不全、充血性心力衰竭、冠状动脉和中风等。据不完全统计，我国的高血压患者数量已达到1亿多。因此，开发疗效较好、生物利用度较高以及毒副作用较小的抗高血压药是当前医药学领域研究的重点。抗高血压药物按其作用机制分为：作用于交感神经的药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物、血管扩张药物、钙离子通道拮抗剂和利尿药等。研究表明，含有苯并咪唑结构片段的化合物具有良好的抗高血压活性。近年来,有关含有苯并咪唑结构片段的化合物作为抗高血压药也有较多研究和报道。2-位芳香化的苯并咪唑类化合物具有血管舒张作用，并且对心血管毒副作用较小，显示出良好的抗高血压活性，有望成为抗高血压药物。5-硝基苯并咪唑类化合物也是氯沙坦的类似物，具有抗高血压活性，其抗高血压效果强于氯沙坦和坎地沙坦，该化合物具有良好的临床应用前景。3.2 苯并咪唑类抗病毒化合物 病毒是一类极小的致病性病原体，病毒感染可引起多种疾病，严重威胁人类健康。迄今为止，全世界发现的病毒已超过3000种，而且新的病毒仍在不断地被发现。抗病毒药物在某种程度上说只是病毒抑制药，并不能直接杀灭和破坏病毒体，而是抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。临床上常用的抗病毒药物大致分为如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂药；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和抗炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药和预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的抗病毒药等。据不完全统计，约有60%的流行性传染病是由病毒感染引起，2003年发生的非典型性肺炎(SARS)显示出病毒的流行带给人类的潜在危险和巨大破坏。目前，对病毒性疾病的治疗仍然缺乏理想的药物。因此，开发具有广谱、高效的抗病毒药是当前药物化学界研究的重要领域。大量研究表明，含有苯并咪唑结构片段的化合物具有抗病毒活性。3.2.1.苯并咪唑核苷类抗病毒化合物 核苷类抗病毒药物是目前临床上治疗HIV、疱疹和肝炎等病毒性疾病的首选药物，其作用靶点是RNA病毒的逆转录酶或DNA病毒的DNA聚合酶。马立巴韦( maribavir )是由GlaxoWellcome公司开发的苯并咪唑核苷类抗病毒药物。马立巴韦作为临床药大量用来治疗人巨细胞病毒(HCMV)感染，可抑制对更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦产生耐药性的人巨细胞病毒变异毒株，具有良好的生物口服利用度。马立巴韦也可治疗艾滋病患者的CMV视网膜炎。2-位卤代的苯并咪唑核苷类化合物对人巨细胞病毒显示出强的选择性抑制活性和低的细胞毒性，能有效抑制人巨细胞病毒的复制和繁殖。3.2.2 .苯并咪唑非核苷类抗病毒化合物 2-氨基取代苯并咪唑对呼吸道合胞病毒(RSV)具有较强的抑制活性，在棉鼠体内试验中发现，具有有效的静脉注射和生物口服利用度，能有效抑制呼吸道合胞病毒的扩大和繁殖，该化合物目前已进入临床前期开发。苯并咪唑酰胺类化合物对柯萨奇肠道病毒(Coxsackie enterovirus)显示出良好的抑制活性，构效关系研究表明，在苯并咪唑环的2-位用2-吡啶基取代的化合物活性强于3-吡啶基和4-吡啶基取代，当取代基R为氟原子时的衍生物活性最强，可能是因为氟原子具有较大的电负性，易形成氢键的原因。硝基苯磺酰类苯并咪唑化合物对乙肝病毒(HBV)具有有效的抑制活性，能有效抑制乙肝病毒DNA的复制，其IC50为14. 2 Lmol#L-1；该化合物在体内的细胞毒性较小，对乙肝病毒的抑制活性强于抗病毒药阿德福韦，有望开发为新的抗乙肝病毒药物。3.3 苯并咪唑类抗癌化合物 众所周知，肿瘤特别是癌症是当前严重威胁人类健康的疾病之一。目前，临床上用于治疗肿瘤和癌症的药物大多数由于毒性大、不良反应多或是生物利用度低而受到限制，对癌症的化疗带来了诸多不便。因此，寻找新的具有良好生物利用度且低毒的抗癌药物是当前药物化学界的重要课题。许多研究表明，含有苯并咪唑结构片段的化合物具有有效的抗癌活性，该类化合物作为抗癌药物具有可开发潜力，其应用前景较为喜人。近年来有关苯并咪唑类化合物抗癌活性的研究也非常活跃。3.3.1.作用于DNA拓扑异构酶的苯并咪唑类抗癌化合物 近年来，以DNA拓扑异构酶为靶点来寻找新的抗癌药已成为药物化学界的研究热点。双苯并咪唑作为DNA拓扑异构酶抑制剂，对乳腺癌和前列腺癌具有强烈的抑制作用。将双苯并咪唑和用碘修饰后得到化合物，研究发现其碘代物也具有较强的抗癌活性。6-位键链的双苯并咪唑类化合物也具有抗肿瘤活性，对DNA拓扑异构酶显示出较强的抑制作用，该化合物对乳腺癌和肺癌的抑制活性最好。3.3.2 .苯并咪唑金属络合物抗癌化合物 目前，苯并咪唑金属络合物作为抗癌、抗肿瘤药也有较多的研究。苯并咪唑钌络合物具有有效的抗肿瘤活性，对乳腺癌(T47D)、肺癌(A459)和结肠癌(HT29)等癌细胞具有较强的抑制作用。苯并咪唑二茂铁型化合物也具有较强的抗肿瘤活性，能有效抑制一些实体瘤如黑素瘤和路易士肺癌等。苯并咪唑铜络合物对膀胱癌、子宫癌和肺癌具有显著的抑制活性，其活性稍低于抗癌药顺铂的抑制活性。3.3.3 .其他类苯并咪唑类抗癌化合物 糖类双苯并咪唑化合物具有显著的抗癌活性，对肺癌(NCI-H460)、乳腺癌(MCF7)等癌细胞显示出有效的抑制活性。苯并咪唑衍生物显示出良好的细胞生长抑制活性，能有效抑制乳腺癌细胞的生长，其中化合物对乳腺癌的抑制活性最强。5-哌嗪类苯并咪唑具有良好的抗癌活性，对肺癌(NCI-H522)、结肠癌(SF-539)、肾癌(A498、RXF393)、乳腺癌(MDA-MB-435)和黑素瘤(SK-MEL-2、SK-MEL-5、UACC-62、M14)等癌细胞抑制效果较好，其半数致死浓度LC50为0. 01 Lmol#L-1，构效关系研究显示，苯并咪唑5-位哌嗪基是活性增效基团，有利于提高抗癌活性，当碳链增长时，对肿瘤细胞生长的抑制作用减弱。随着新型含有苯并咪唑结构片段的抗癌化合物不断设计合成与开发，可以预见在不远的将来就会有新的含有苯并咪唑结构片段的抗癌药物用于临床。结语 苯并咪唑是一种含有2个N原子的苯并杂环化合物，这种特殊的结构使得苯并咪唑类化合物具有良好的生物活性。目前，含有苯并咪唑结构片段药物的研究包括2个方面：对已上市的含有苯并咪唑结构片段药物的结构进行修饰，寻找疗效更好的药物。以某些疾病的病理学特征以及药物发挥作用的机理作为依据，设计合成并筛选结构新颖的含有苯并咪唑结构片段的药物。新型含有苯并咪唑结构片段药物的研究与开发是未来苯并咪唑药物研究的重点发展方向，通过不断的筛选，含有苯并咪唑结构片段的药物将有望在抗癌、抗艾滋病等治疗比较棘手的领域发挥重要作用。相信在不久的将来，将会有更多高效低毒、生物利用度高的新型含有苯并咪唑结构片段的药物广泛应用于临床，造福人类健康。第四章 结束语 至今，用于合成苯并咪唑类化合物的原料和方法已有很多，但不少方法都存在一定的不足。如何开发经济、方便、无污染的合成方法，对于合成苯并咪唑类化合物具有很大的意义，也将促进医药、农业等行业的迅速发展。当前已有众多含有苯并咪唑结构片段的化合物成为临床药物，用作抗高血压、抗癌等治疗多种疾病，在人类健康方面发挥了重要作用。正因如此，对含有苯并咪唑结构片段药物的研发备受关注与重视，成为当前研究的热点领域之一。目前研究者们正在努力探索合成苯并咪唑类化合物的各种新的有效方法。 参考文献1Katritzky, A. 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