药剂学考试概要第一章到第六章.doc

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药剂学第一章绪论第一节概论一、 药剂学的定义：研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。二、 药剂学的特点：采用物理、化学和生物学的方法来提高药物的生物利用度，降低毒副作用。三、 药剂学研究的范围：药剂学的基本理论、药物递释系统、药物处方设计、药物新辅料、药物新剂型、药物动力学、药物生物利用度、药物相互作用、药物剂型制备工艺、临床合理用药等。四、 药剂学的地位和作用：剂型是一切药物施予机体前的最后形式，直接关系到治病救人的速度和质量，直接关系到患者的顺应性、毒副作用和治疗效果，并体现一个国家的医疗用药水平和工业生产水平。第二节剂型的分类1. 按形态分类：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型。2. 按分散系统分类：溶液型、溶胶剂型、乳剂型、混悬型、气体分散型、固体分散型。3. 按给药途径分类：经胃肠道给药剂型、非经胃肠道给药剂型。第五节剂型的重要性1. 剂型可改变药物作用的性质；2. 剂型可调节药物作用速度；3. 改变剂型可降低或消除药物的毒副作用；4. 剂型可成为靶向药物；5. 剂型可直接影响药物的治疗效果。第六节药典与药品标准1. 药典：是一个国家记载药品规格、标准的法典，具有法律约束力。2. 我国现行的药品标准：中华人民共和国药典、国家药品监督管理局局颁药品标准。3. 常参考的国外药品标准：美国药典、英国药典、日本药典、欧洲药典、国际药典第七节处方处方：医疗和生产中关于药剂调制的一项重要的书面文件。1. 法定处方：主要指药典、局颁药品标准收载的处方。2. 协定处方：根据某一地区或某一医院日常医疗用药需要，由医院剂科与医师协商共同制定的处方。3. 医师处方：医师对个别患者的用药书面文件。第八节GMP、GLPGMP：药品生产质量管理规范GLP：药品非临床研究质量管理规范。第二章药物制剂的基础理论第一节药物溶解度一、 溶解度药物的溶解度系指在一定温度下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。二、 增加药物溶解度的方法1. 制成可溶性盐2. 引入亲水基团3. 计入助溶剂4. 使用混合溶剂5. 加入增溶剂第二节流变学简介流变学系研究物体变形和流动的科学。第三节粉体学简介粉体学是研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。第四节表面活性剂一、 表面活性剂是指具有很强表面活性，并能使液体的表面张力显著下降的物质。二、 表面活性剂的分类：根据极性基团的解离性质，可分为：（一） 阴离子表面活性剂（二） 阳离子表面活性剂（三） 两性离子表面活性剂（四） 非离子表面活性剂三、 表面活性剂的特性（一） 形成胶束:（二） 亲水亲油平衡值（三） 增容作用四、 表面活性剂的生物学性质1. 表面活性剂对药物吸收的影响 表面活性剂的存在可增进药物的吸收，也可降低药物的吸收。2. 表面活性剂与蛋白质的相互作用 表面活性剂可能破坏蛋白质结构，是蛋白质变性。3. 表面活性剂的毒性 一般阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性相对较小。4. 表面活性剂的刺激性五、 表面活性剂的应用（一） 增溶作用的应用：1.解离型药物的增溶2.多组分增溶质的增溶3.抑菌剂的增溶4.增溶剂加入的顺序（二） 表面活性剂在其他方面的应用1. 起泡剂和消泡剂 2.去污剂 3.消毒剂和杀菌剂第五节 药用高分子高分子化合物简称高分子，是指相对分子质量在104以上的一类化合物，是由许多简单的结构单元以共价键重复连接而成的分子化合物。一、 高分子的结构特征1. 高分子的基本结构 高分子的基本结构是其重复单元，如聚氯乙烯是由许多氯乙烯结构单元重复连接而成。2高分子的链结构 在高分子链中，如果每个结构单元仅与另外两个单元连接，形成的分子则如一个线性长链，称为线型高分子，如果这一长链上还带有一些分支，这些分子则称为支化高分子。二高分子的应用性能1. 相对分子质量与相对分子质量分布2. 溶胀和溶解3. 溶胶和凝胶4. 玻璃砖化温度5. 粘流温度三常用高分子材料1. 淀粉类：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等。2. 纤维素及其衍生物：微晶纤维素、纤维素之类衍生物、纤维素醚类衍生物、纤维素醚的酯衍生物。3. 其他天然高分子材料：名叫、壳多糖、脱乙酰壳多糖等。4. 丙烯酸类高分子：卡波沫、丙烯酸树脂等。5. 乙烯类高分子：聚乙烯醇、聚维酮、乙烯-错算依稀共聚物等。6. 其他合成高分子材料：聚乙二醇、聚乳酸等。第六节 药物制剂的稳定性一、 概述 药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。药物制剂稳定性就是研究制剂在保存期间可能发生的物理化学变化及其影响因素，以及使制剂稳定的各种措施，预测制剂可能保存的最长时间即有效期。药物制剂最基本的要求是安全、有效、稳定。 药物制剂稳定性主要包括化学、物理、和生物学稳定性三个方面。二、制剂中药物的化学降解途径药物降解反应的是结构发生变化。药物降解反应主要是1.水解反应2.氧化反应三、影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法 （一）影响药物制剂稳定性的因素 1.PH的影响 2、广义酸碱催化的影响 3、溶剂的影响 4、离子强度的影响 5、表面活性剂的影响 6、处方中辅料的影响 （二）环境因素及解决方法 1、温度的影响 温度升高，反应速度加快。 2、光线的影响 光能加速药物分解，光线波长越短，更易激发化学反应 3、空气中氧的的影响 对于易氧化的制剂，抗氧是防止氧化的基本措施。抗氧措施：（1）向溶液和容器空间通入惰性气体如CO2 或N2 置换其中氧；（2）药物溶液中加入抗氧剂。4、金属离子的影响 铜、铁、钴、镍、锌、铅 等离子都能促进药物氧化。 5湿度和水分的影响 湿度和水分对固体药物和制剂稳定性的影响特别重要。 6包装材料的影响 药物在室温环境中，受到热、光、水汽及空气（氧）的影响，包装设计就是要排除这些因素的干扰，保证药物制剂的稳定性。 （三）药物制剂稳定化的其他方法1改进药物剂型或生产工艺 （1）制成固体剂型 （2）制成微囊或包合物 （3）采用直接压片或包衣工艺2 制成难溶性盐四、固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性特点 （1）降解反应类型多样，表现为物理变化和化学变化；（2）固体药物降解速度一般较慢，需要较长时间和精确的分析方法；（3）一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一；（4）系统的不均匀性，使试验结果难以重现。五药物稳定性试验方法1.影响因素试验 2.加速试验 3.长期试验 第三章 药物制剂基本操作 第一节 药物制剂基本操作一、 粉碎、过筛与混合粉碎是借助机械力将大块固体物料碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程；过筛是粉状物料用过网孔性工具（筛）以使粗粉与细粉分离的操作过程。混合是两种以上物料均匀混合的操作过程。（一） 粉碎的方法与器械1. 干法粉碎 一般药物经适当干燥，含水量至5%以下时，均可分别采取单独粉碎和混合粉碎。混合粉碎的优点是可使一些粘软药物与其它药物掺合，便于粉碎，节省工时。2. 湿法粉碎对于一些难溶性、刺激性药物，加入适量水和其它液体进行研磨粉碎，可减少粒子间引力，有利于粉碎，并可避免药粉飞扬。3. 粉碎过程中的力：截切、挤压、撞击、研磨、冲击、弯曲及劈裂力等。4. 粉碎器械：球磨机、万能粉碎机、流能磨等。（二） 过筛 我国药典规定筛规格和粉末分等标准： 最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。 粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。 中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。 细粉指能全部通过五号筛，但含有能通过六号筛不少于95%的粉末。 最细粉指能全部通过六号筛，但含有能通过七号筛不少于95%的粉末。 极细粉指能全部通过八号筛，并含有能通过九号筛不少于95%的粉末。（三） 混合 混合是使多种固体粉末相互交叉分散的过程1. 常用的手工混合方法有研磨、搅拌及过筛三种；机器混合常按切变混合、对流混合、扩散混合等原理设计而成。混合器械：混合筒、槽形混合机、三用混合机、双螺旋锥形混合机等。2. 混合原则：等量递增法二、 提取与过滤 当需要以植物药材为原料制剂备浸出制剂时，一般应选择适宜的浸出方法和溶媒，将药材中有效成分提取出来，然后将提取液过滤，以待下一步处理。（一） 提取的方法：1、浸渍法 2、煎煮法 3、渗滤法（二） 过滤 浸提液用过滤法可使固体（药渣等）和液体（含可溶性成分的浸出液）得以分离。 三、蒸馏、蒸发与干燥（一）蒸馏 指加热使液体汽化，再经冷凝为液体的过程。常用的蒸馏方法有： 1.常压蒸馏 2.减压蒸馏（二）蒸发 指加热溶液使溶剂部分汽化而除去，从而提高溶液浓度的操作过程。常用的蒸发方法有：1.常压蒸发 2.减压蒸发 3.薄膜蒸发（三）干燥 指从湿物料中除去水分的操作。四、固体制粒单元操作 （一）制粒 1.湿法制粒 2.干法制粒 3.喷雾干燥制粒 4.流化喷雾制粒（一步制粒法） （二）压片 （三）包衣 （四）流化造粒包衣干燥装置第二节 灭菌法一、 概述：灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法 微生物包括细菌、真菌、病毒等，细菌芽胞具有较强的抗热能力，不易杀死，因此灭菌效果应以杀死芽胞为标准。三、 灭菌方法： （一）物理灭菌法：1.干热灭菌法；一般180摄氏度需1小时以上，160-170摄氏度需2-4小时。本方法缺点：穿透力弱，温度不均匀。 2湿热灭菌法；由于蒸汽比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，作用可靠、操作简便等优点，是最广泛的灭菌方法，本法包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和低温间歇灭菌等。3紫外线灭菌法；一般用于灭菌的紫外线波长为200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。4过滤除菌法；药物使用无菌特定滤器，除去活的或者死的微生物而得到不含微生物的滤液。 5辐射灭菌法；是应用y射线杀菌的方法。 6. 微波灭菌法 ； 7. 高速热风灭菌法；应用的风速30-80m/秒，风温度190摄氏度进行灭菌。（二）化学灭菌法：1.气体灭菌法 2.应用化学杀菌剂四、无菌操作法：是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 第四章 药物制剂新技术 第一节 包合技术一、 概述：包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。二、包合材料：包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等做包合材料。制剂中常用环糊精（CD）。三、包合作用的特点：1.药物与环糊精的组成和包合作用 大多数药物与环糊精（CD）可以达到摩尔比1:1包合。2包合时对药物的要求 有机物：药物分子的原子数大于5；如果有稠环，稠环数应小于5；药物的相对分子质量在100-400之间；水中溶解度小于10g/L;熔点低于250。无机药物大多不宜用CD包合。3药物的极性或缔合作用可影响包合作用 4.包合作用具有竞争性四、常用的包合技术 1.饱和水溶液法 2研磨法 3冷冻干燥法 4喷雾干燥法 第二节 固体分散技术一、 概述：固体分散技术是固体分散在固体中的新技术。通常是一种难溶药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散片。二、载体材料： （一）水溶性载体材料：聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类。 （二）难溶性载体材料：纤维素类、聚丙烯酸树酯类、其他类。 （三）肠溶性载体材料：纤维素类、聚丙烯酸树酯类。三、常用的固体分散技术：1熔融法 2溶剂法 3溶剂-熔融法 4溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 5研磨法。四、 固体分散体的类型1. 简单低共熔混合物 2.固态溶液 3.共沉淀物五、 固体分散体的速效与缓释原理1速效原理;(1)药物的分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物一般以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形存在于载体材料中，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出与吸收。 （2）载体材料对药物溶出的促进作用：a可提高药物的可润湿性b保证药物的高度分散性c对药物有抑晶性。 2缓释原理：药物采用疏水或者脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。第三节 微型包囊技术一、 概述：微型包囊的制备过程称为微型包囊术。系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物包囊而成药库型微型胶囊（微囊）。（一） 药物微囊化的特点：1掩盖药物的不良气味及味道；2提高药物的稳定性；3防治药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；4是液态药物固态化便于应用与保存；5减少复方药物的配伍变化；6缓释或控释药物；7使物浓集于靶区；8可将活细胞或生物活性物质包囊。（二） 囊芯物：一般为主药，也可以是为了提高微囊化质量而加入的附加剂。囊材：是用于包囊所需的材料。二、微囊化方法：1物理化学法 2 物理机械法 3化学法三、微囊的性质：1囊应为大小均匀的球形，囊与囊之间不粘连，分散性好。口服粒径小于200um的微囊，在口腔内无异物感。2囊芯物的大小，囊材及用量、制备方法、制备温度、搅拌速度、附加剂的浓度是影响微囊粒径的因素。四、微囊的质量评价：1微囊的囊形与粒径 2微囊中药物含量的测定 3微囊中药物的载药量与包封率 4微囊中药物释放速率。 第五章 液体制剂 第一节 概述一、概念：液体制剂系指药物分散在适宜介质中制成的液体形态的制剂。二、液体制剂的特点：液体制剂中药物分散度大，吸收快，药效发挥迅速；给药途径广泛，易于分剂量，适用于婴幼儿和老年患者；可外用皮肤、粘膜和人体腔道等；可通过调整制剂浓度减少刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。但液体制剂药物分散度大，易引起药物的化学降解；液体制剂携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；非均匀性液体制剂，药物分散度大，比表面积大，易产生一系列的物理稳定性问题。三、液体制剂的分类： （一）按分散系统分类：1均匀相液体制剂 a低分子溶液剂 b高分子溶液剂 2非均匀相液体制剂 a溶胶剂b混悬剂c乳剂（三） 按给药途径分类：1内服液体制剂 如合剂、糖浆、乳剂、混悬剂、滴剂等。 2外用液体制剂 a皮肤用液体制剂 b五官科用液体制剂 c直肠、阴道、尿道用液体制剂第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、 液体制剂常用溶剂：1极性溶剂：水、甘油 2半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇 3非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯二、液体制剂的防腐措施：1、防止污染 2、添加防腐剂三、液体制剂的矫味与着色：1矫味剂：a甜味剂b芳香剂c胶浆剂d泡腾剂 2着色剂：着色剂能改善制剂的外观颜色，可识别制剂的浓度，减少对服药人的厌恶感。第三节 溶液型液体制剂一、 溶液剂：系指药物溶解于溶剂中所形成的均匀分散的澄清液体制剂。溶液剂的制法分为：溶解法和稀释法二、糖浆剂：系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 1糖浆剂的制备方法：a热熔法b冷溶法c混合法三芳香水剂：系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液：用乙醇和谁混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。第四节 溶胶剂溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂。 第五节 高分子溶液剂一、 高分子溶液的性质：1高分子溶液带有电荷 2.亲水性高分组容易让渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。3.高分子溶液是粘稠性流动液体，粘稠性大小用粘度表示。4.高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚。二、高分子溶液剂的制备：制备高分子溶液首先经过溶胀过程，后搅拌即可形成。 第六节 混悬剂一、 概述混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。混悬微粒一般在0.5-10um之间，小者可为0.1um，大者可达50um或更大。二、混悬剂的物理稳定性：混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。三、混悬剂的制备（一）分散法（二）凝聚法 1物理凝聚法2化学凝聚法四、混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂；1低分子助悬剂2高分子助悬剂 (二)润湿剂 （三）絮凝剂与反絮凝剂五、混悬剂的评价：微粒大小的测定、沉降容积比的测定、絮凝剂的测定、重新分散试验、流变学测定。 第七节 乳剂一、 概述：乳剂系指相互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成非均匀分散的液体制剂。二、乳化剂：乳化剂是乳剂重要组成部分，在乳剂的形成、稳定以及药效发挥等方面起重要作用。（一）乳化剂的基本要求：乳化剂应有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜。乳化剂应有一定的生理适应能力，不应对机体产生近期的和远期的毒副作用，也不应该有局部的刺激性。乳化剂对不同的PH值及乳剂贮存温度的变化应有一定的耐受能力。（二）乳化剂的分类：1表面活性类乳化剂 2天然乳化剂 3固体微粒乳化剂 4辅助乳化剂（三）乳化剂的选择：1根据乳化剂的类型选择 2根据乳剂给药途径选择；3根据乳剂性能选择；4混合乳剂的选择三、乳剂形成的必要条件 （一）降低两相液体的表面张力 （二）形成牢固的乳化膜 （三）确定形成乳剂的类型 （四）有适当的相比四、乳剂的制备 （一）乳剂的制备方法：1油中乳化剂法；2水中乳化剂发；3机械法；乳化机械有a搅拌乳化设备b乳匀机c胶体磨d超声波乳化设备 4微乳的设备 5复合乳剂的制备五、乳剂的变化：1分层2絮凝3转相4合并和破坏 第八节 不同给药途径用液体制剂1.合剂：系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂，在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂。2.洗剂：系指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。3.搽剂：系指专供揉搽皮肤表面的液体制剂。4.滴耳剂：系指滴入耳腔内外用液体制剂。5.滴鼻剂：系指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。6.含漱剂：系指用于咽喉、口腔清洗的液体制剂，起清洗、去臭、防腐、收敛和消炎的作用。7灌肠剂：系指经肛门灌入直肠使用的液体制剂。第六章 注射剂与滴眼剂第一节 概述一、 注射剂的定义和分类注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临床配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。按分散系统分类，注射剂可分为四类：1.溶液型注射剂2混悬型注射剂3.乳浊型注射剂4.注射用无菌粉末。二、注射剂的特点：1.作用迅速可靠；2适用于不宜口服的药物；3.适用于不能口服的药物；4.可发挥局部定位作用。 注射剂的缺点：1研制和生产过程复杂2安全性及机体适应性差；三、注射剂的质量要求注射剂必须符合下列质量要求：1无菌2无热原3澄明度4安全性5 PH值6渗透压（原则上要求与血浆的渗透压相等或相近）。四、注射剂的给药途径：1静脉注射2脊椎腔注射3肌内注射4皮下注射5皮内注射 第二节 注射剂的溶剂与附加剂一、 注射用水指蒸馏水再经蒸馏而制得的水。注射用水的制备方法：1蒸馏法 2反渗透法（一）.注射用水的质量要求：必须通过细菌内毒素的检查，每毫升中内毒素含量不得超过0.5EU，PH值要求5.07.0，氨含量不超过0.00002%。（二）.热原是微生物产生的内毒素热原的性质与除去热原的方法：1可被高温破坏 热原耐热性能好，100加热1h不被分解破坏，但10034h、20060min或2503045min可使热原彻底破坏。2可被吸附 热原的相对分子质量较大，在水溶液中被活性炭、石棉、白陶土等吸附。3滤过性 热原可以通过一般滤器和微孔滤器，但超滤装置可将其除去。4不挥发性 热原能溶于水但不挥发，但可以蒸馏除去。5能被强酸、强碱、强氧化剂破坏 玻璃制品可将热原除去。污染热原的途径：1从溶剂中带入2从原料中带入3容器、用具、管道和装置等污染4制备过程中污染5临床使用时所用器具带入。二、注射用油:应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10时应保持澄明。常用的芝麻油、大豆油、茶油等。三、其他注射用溶剂：1水溶性非水溶剂 2油溶性非水溶剂四、注射剂的附加剂：1.PH调节剂 2表面活性剂 3助悬剂4等渗调节剂5延缓氧化的附加剂6局部止痛剂 7抑菌剂 8其他 第三节 注射剂的制备一、 注射剂的工艺流程与环境要求安瓿或玻璃瓶洗前处理-清洗-干燥灭菌-冷却原料配液粗滤-精滤-灌装-封口-灭菌-灯检-印字包装蒸馏水或去离子水蒸馏注射用水二、注射剂的容器及处理三、注射液的配制四、注射液的滤过五、注射液的灌封六、注射剂的灭菌和捡漏七、注射剂的质量检查 第四节 输液输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。一、 质量要求：1输液除无菌外，必须无热原。2.PH值尽量与血浆的PH值相近，若因稳定性等原因，可允许在49的范围，但不理想。3渗透压应为等渗或可稍偏高4不得添加抑菌剂5澄明度应符合要求。二、输液的制备 1.所用注射用水必须新鲜无热原。2容器可能带来热原与澄明度问题，应十分重视。3配制输液时，为除去热原和保证澄明度合格，可采用浓配法。4配制用容器、滤过装置及输送管道，必须认真清洗。5要及时灭菌，并真正达到灭菌所需条件，保证无菌无热原。三、渗透压的调节与计算：1冰点降低法 2氯化钠等渗当量法 3临床简便配置法 4等渗溶液与等张溶液第四节 注射用无菌粉末及冻干制品一、注射用无菌粉末 羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅肂膁蒁薇袄肇蒀虿肀羃蒀袂袃莁葿薁螅芇蒈蚄羁膃蒇螆螄聿蒆蒆罿羅薅薈螂芄薅蚀羇膀薄螃螀肆薃薂羆肂薂蚅衿莀薁螇肄芆薀衿袇膂蕿蕿肂肈芆蚁袅羄芅螃肁芃芄蒃袃艿芃蚅腿膅节螈羂肁节袀螅莀芁薀羀芆芀蚂螃膂荿螄羈肈莈蒄螁羄莇薆羇莂莆蝿蝿芈莆袁肅膄莅薁袈肀莄蚃肃羆莃螅袆芅蒂蒅