课件：成人失眠的诊断与药物治疗.ppt

唐山市精神卫生中心 唐山市心理咨询中心 唐山市第五医院 沈振明 ,成人失眠的诊断与治疗,睡眠障碍对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题。 世界睡眠日,现代观点：健康的五大基石,适当运动,合理膳食,心理平衡,良好睡眠,1992维多利亚宣言,戒烟限酒,要点,睡眠生理 失眠的流行病学 失眠定义与分类 什么是最佳的药物治疗？,神经递质与睡眠,Noradrenaline Dopamine Serotonin Histamine Acetylcholine,维持 醒觉,促进 睡眠,GABA Maletonin adenosine,睡眠分期,1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 % 2. REM Sleep (20-25%),睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关,浅睡,深睡,根据睡眠期EEG 眼球运动&肌张力,快速眼球运动 睡眠相(REM),非快速眼球运动 睡眠相(NREM),睡眠的生理,肌张力降低 无明显眼球运动,NREM睡眠相特点,交感神经系统活动降低 呼吸平稳心率减慢 血压体温下降,全身代谢减慢 脑血流量减少 神经元活动降低,NREM睡眠相,正常睡眠 先进入NREM期 然后回到期 (NREM6080min) 再进入REM (REM1520min) 睡眠周期90110min 每夜56个周期,先是慢波睡眠 (浅慢波深慢波) 后是REM(有梦睡眠) 生理功能不同 浅慢波睡眠恢复体力 快波睡眠恢复精力 &记忆,正常睡眠结构,自主神经功能不稳定,脑代谢与脑血流量增加 大部分神经元活动增加,除眼肌中耳肌, 其他肌张力极低,阴茎勃起, 各感觉功能显著减退,REM睡眠相特点,REM睡眠期脑活动&EEG表现与清醒时相似,要点,睡眠生理 失眠的流行病学 失眠的分型与评估 失眠的药物治疗,2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口 (=15 岁),based on the 2005 data of the US Census Bureau *过去12个月中出现睡眠问题的人口比例,失眠是全球的疾病,患病率,中国6城市调查(2006): 普通成年人57%在一年内有过失眠， 其中: 53%成人的失眠症状超过1年 39%的患者日间功能受损 仅13%就诊,失眠人群分布,普通人群,临床各科患者,美NIH：一般人群30%。慢性10%，临床各科50%,45.4%中国2002 57%中国2006,失眠的“七宗罪”,影响生活质量() 影响他/她人睡眠家庭和谐 影响躯体疾病转归,增加死亡率 增加抑郁( )/焦虑() 心血管病风险() 增加意外和伤害() 增加医疗资源消耗 降低日间工作能力和效率(),Journal of Psychopharmacology 2010.9,失 眠,Mayo Clinic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009,失眠是新发/再发内科 或精神心理疾病的危险因素,内科疾病： 疼痛、胃肠疾病、高血压心脏病、 糖尿病、免疫相关疾病 精神心理疾病； 失眠者新发/再发抑郁风险增加2-6倍 治疗后50%缓解可能性减少2-4倍,Mayo Clinic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009,要点,睡眠生理 失眠的流行病学 失眠分型与评估 什么是最佳的药物治疗？,什么是失眠?,患者对睡眠的时间或质量不满意 并影响日间社会功能的一种主观体验.,失眠定义、诊断及药物治疗共识 中华神经科杂志2006.39（2）：141-143 Journal of Psychopharmacology published online 2 September 2010,A “24-hour”disorder,失眠常见五种形式,入睡困难（潜伏期延长）：入睡时间30分 睡眠维持障碍：夜间觉醒次数2次 凌晨早醒 睡眠质量下降：浅、梦多； 总时间缩短：6h 日间功能障碍：次晨头昏、乏力、嗜睡,Diagnostic Criteria for Insomnia睡眠障碍国际分类(ICSD-2),主诉:入睡难/睡眠维持困难/早醒/长期睡眠质量差 不缺乏良好睡眠环境和足够时间 至少下列一项日间功能受损 疲劳/乏力， 注意力记忆力 社会、职业、学习能力 情绪紊乱、易激惹 白天思睡,主动性、精力缺乏 工作/开车失误或事故 紧张/头痛/胃肠症状 （与睡眠不足相关） 关注担心睡眠问题,Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 4, No. 5, 2008,失眠分类,急性/短暂失眠： 几天、几周 慢性失眠：1月,中国专家共识2006 中国成人失眠指南2012,美国指南2008,急性：病程4周 亚急性： 4周，6月 慢性： 6月,中华神经科杂志2012 45（7）：534-540,失眠的病因分类,原发性失眠 继发性失眠 共病性失眠,失 眠,躯体 精神疾病,Ford DE, Kamerow DB. JAMA. 1989(Sept);262(11):1479-1484,原发性失眠15%,精神心理疾病 50%,其它疾病, 药物等 25%,其它睡眠相关疾病 10%,失眠+其它疾病：共病性失眠,孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10%20% 共病性失眠占总失眠人数的80%90% 。,National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.,常见失眠病因（5P),躯体性原因(physical causes)； 生理性原因（physiological causes); 心理性（psychological causes)； 精神性（psychiatric causes）； 药物性（pharmacological causes)；,失眠的分型与病因,入睡困难 睡眠维持障碍 早醒 睡眠卫生不良 疼痛，身体不适 老龄 睡眠环境不良 睡眠环境不良 睡眠环境不良 药物 药物 药物 焦虑 躯体疾病 抑郁 精神心理疾病 精神心理疾病 躁狂 睡眠时相延迟 痴呆 睡眠时相提前 不宁腿 不宁腿周期性腿动 睡眠呼吸紊乱,Sleep Medicine:A Guide to Sleep and its Disorders 2005,未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠,偶发失眠,偶发失眠,频繁失眠,每日 失眠,占人群10%，失眠1周即有慢性化趋势,慢性失眠可以致残 INSOMNIA IS DISABLING,慢性失眠者 多种能力困难/减退 自知力 社会交往 职业工作 认知功能,失眠的评估,失眠3问 睡眠量表: 阿森斯失眠量表(自评) 匹慈堡睡眠质量指数(PSQI)(5) 睡眠卫生知识和睡眠卫生量表 爱泼沃斯思睡量表 ESS (10分) 睡眠日记/问卷 多导睡眠图,失眠3问？,入睡有困难？ 睡眠时常常会醒？ 早上几点睡醒？,初筛可能的病因 选药指导,失眠的多导睡眠图特征,潜伏期延长 总睡眠时间缩短 睡眠效率80% 觉醒次数增加 睡眠结构改变,周期性腿动/不宁腿 睡眠呼吸紊乱/异态睡眠,要点,睡眠生理 失眠的流行病学 失眠分型与评估 什么是最佳的药物治疗？,失眠治疗的目标,改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠质量 恢复社会功能,提高生活质量 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共患风险 避免药物干预带来的负面效应,失眠的治疗,药物治疗,睡眠卫生教育,病因共病治疗,心理行为治疗(认知行为治疗(CBT-I),催眠药的历史,1850-1900 溴化物 水合氯醛,1900-1960 巴比妥,1959-1980 苯二氮卓类,1980- 非苯二氮类,第一代 第二代 第三代,目前临床催眠药的应用,苯二氮卓类受体激动剂,非苯二氮卓类受体激动剂,褪黑色素受体激动剂,H1受体阻滞剂、褪黑素,具有催眠作用的抗抑郁药,GABAA受体 激动剂,少用,苯二氮卓类受体激动剂,镇静催眠 肌松 抗惊厥,2019/4/14,常用苯二氮卓类药物,苯二氮卓类,短效： 入睡难、醒后难睡 三唑仑0.5-3h 、咪达唑仑 中效：睡眠浅、易醒 艾司唑仑 24h 阿普唑仑 10-12h 劳拉西泮 10-12h 长效：早醒 地西泮 20-90h 氯硝西泮 22-38h,半衰期不同,但达蜂时间相近,苯二氮卓类对睡眠的影响,迅速诱导入睡 减少夜间觉醒 延长总体睡眠时间 部分改善早醒 浅睡延长 REM持续时间缩短 首次REM延迟 梦少或消失,不良反应及并发症: 日间困倦(宿醉作用) 认知和精神运动受损 肌肉松驰 失眠反弹 耐受性增加 长用成瘾 戒断综合征,禁慎用:妊娠期/孕妇;肝肾功能受损;老人,睡眠呼吸紊乱;肌无力;慢性肺部疾病;与酒精合用,药物耐受与依赖： 失眠苯二氮反跳性失眠 继续服药 产生耐受性加大用量出现药物依赖 无法终止治疗。,超长半衰期药：药物蓄积中毒， 患者跌倒风险增加,中等半衰期药：日间“宿醉”效应,苯二氮卓类临床应用现状,不作为任何失眠的首选 应同时病因治疗 不长期用,Sleep disorders diagnosis and therapeutics First published in the United Kingdom in 2008 by Informa Healthcare,The ideal hypnotic drug 2010.9,吸收快,快速诱导睡眠,睡眠结构正常,无残留效应,药物选择性强,过量安全,无失眠反跳,无依赖,无耐受,无共济失调,无药物/酒精 相互作用,无记忆受损,无呼吸抑制,日间工作正常,Journal of Psychopharmacology 20109,非苯二氮卓类受体激动剂,Z-drug,新型催眠药： “z drugs”,唑吡坦 Zolpidem(1988)： 入睡难，短效 缓释：入睡难、睡眠维持障碍 扎莱普隆 Zaleplon(1999) 入睡难、短效 佐匹克隆 Zopiclone 入睡难、睡眠维持，中效 右旋佐匹克隆 ESZopiclone (2005) 入睡难、睡眠维持、中长效,药物治疗的最重要进展,Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, 1471-1475,Z-药:仅作用于BZ1亚型，对BZ2亚型亲和力很低 苯二氮卓类： 作用BZ1. BZ2， 增强中枢各个水平GABA能的抑制作用，,非苯二氮卓类作用机制,BZ1作用：与睡眠、觉醒、镇静有关 BZ2作用：与记忆、感觉、运动、认知有关,“Z-drug”优势,起效快 半衰期短 次晨宿醉小 药物依赖及停药反应少,“z药”的药代动力学及临床特性,右旋佐匹克隆 Eszopiclone,艾司佐匹克隆/文飞/鲁尼斯塔 佐匹克隆的右旋异构体/GABAA受体激动剂 美FDA批准上市,第一个被批准可长期用于慢性失眠（6-12M） 美国Sepracor公司开发商品名：Lunesta “改善初始睡眠和维持睡眠质量” “18岁,短暂失眠,慢性失眠”,右旋佐匹克隆药物特性,一般食物不影响吸收(高脂餐可延迟吸收) 达峰时间1h，半衰期6h 血浆蛋白结合率低 45% 代谢产物弱活性 75%经尿排泄，10%以原形经尿排出 少量经唾液，乳液排出,右旋佐匹克隆作用特点,镇静催眠 佐匹克隆 50倍 半数致死量: 艾司佐匹克隆 1500mg/kg 佐匹克隆 300mg/kg 无“宿醉”、无失眠反跳 无耐受、无成瘾,中国成人失眠诊断与治疗指南 2012,Eszopiclone临床试验,入选病例:健康成人老人共病失眠者 失眠分型: 短暂,慢性失眠 完成试验: 临床前试验60个; 临床试验: 24个(2700人) 期临床: 6个(安慰剂对照),长期用药重要试验: Eszopiclone,6个月(3个),2003-2005 多中心随机双盲安慰剂对照研究 入选: 原发性失眠(DSM-IV), 每晚6h睡眠, 入睡潜伏期30分, 持续1月 12月:1个,开放研究,成人慢性失眠随机、双盲、安慰剂对照研究,入选病例：符合DSM-失眠 每晚睡眠6.5h/连续一月每晚入睡30分 年龄:21-69 方法： Eszopiclone组：3mg(n=593)/每晚 安慰剂组 n=195/随访6个月,Krystal AD,es tal Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003 Nov 1;26(7):793-9.,CONCLUSIONS: Throughout 6 months, eszopiclone improved all of the components of insomnia as defined by DSM-IV, including patient ratings of daytime function. This placebo-controlled study of eszopiclone provides compelling evidence that long-term pharmacologic treatment of insomnia is efficacious,重要试验: Eszopiclone长期用药,Krystal结果1(6月)2003:睡眠结构被保留,改善入睡潜伏期,总睡眠时间觉醒时间/次数,睡眠效率,所有日间功能;没有耐受,主要不良反应口苦，头痛 首次证明催眠镇静药改善慢性失眠 (因此获FDA批准用于慢性失眠) Krystal结果2(6月): 没有反跳,没有撤药反应 Roth结果3(12月)2005: 迅速改善入睡眠睡眠维持日间警觉日间功能,长期服用 有效安全,Eszopiclone2mg对老人原发性共病性失眠睡眠觉醒功能的影响2010,12周、随机、双盲、安慰剂对照研究（期临床） Eszopiclone 组194例，安慰剂组 194例 12周结果： Eszopiclone 组平均睡眠总时间由基线297.86m增加为360.08m ;睡眠潜伏期缩短24.62m，安慰剂组缩短19.92m。 主要不良反应：头痛13.9%（安慰剂组12.4%）; 不愉快味道12.4%(安慰剂组1.5%),鼻咽炎5.7%（安慰剂组6.2%）,Sleep 2010.33（2):225-234,服用Eszopiclone 2mg 后日间小睡,日间功能 影响小睡,安全性,与照组比较:6月双盲/开放研究 最常见不良反应: 口苦6.8 %- 26.1% vs 5.6% 头痛 :4.7%-19.6% vs 19% 嗜睡: 3.8% 异常梦:3.0% 眩晕: 2.5% 恶心呕吐: 11.3% vs 5.6% 感染: 15.9% vs 6.7% 咽炎 9.9% vs 5.1% 停药: 12.8 vs 7.1% (嗜睡/抑郁/口苦) 体检实验室ECG: 无有意义异常,安全性,意识模糊: 0-3% 记忆受损: 1% 急性停药焦虑 : 1.0-2.9% 第二天残留效应: 1-1.5h, 与对照组及基线比无差异较其它 Z药长 反跳性失眠: 没观察到 突然停药: 无思维混乱惊厥幻觉,Eszopiclone临床优势,非苯二氮卓类催眠药,通过GABAA受体调节睡眠 快速起效快速排泄, 改善成人,老人入睡睡眠维持显著改善日间功能可长期每晚服药无耐受,突然停药无撤药反应 3mg改善睡眠参数更好,但老人2mg与成人3mg相当,1mg对缩短入睡潜伏期,不要求维持老人有效, 安全性高,主要不良反应:口苦 改善多种共病失眠:抑郁焦虑疼痛更年期 患者总体满意度好于过去2倍以上,右旋佐匹克隆用法,非老人:睡前服用2mg,可增至3mg,告之不要从事高风险高警觉/高运动协调的工作 老人:起始1mg 可增至2mg 不需调整剂量: 轻中重肾功能不全,轻中肝功不全,褪黑素受体激动剂,常用药 雷美替胺 特斯美尔通 阿戈美拉汀 : 改善与抑郁相关睡眠,入睡困难,昼夜节律失调,特点:1.改善入睡,睡眠维持,使睡眠结构正常化 2.可用于原发性,共病性失眠 3.安全,副作用小: OSA,老龄 4.无药物依赖,无戒断, 5.对焦虑抑郁失眠有效,可与抗抑郁药合用,H1受体阻滞剂,分类 镇静性抗组胺药: 阻断组胺促觉醒通路达到镇静催眠 常用: 苯海拉明,扑尔敏,异丙嗪 非镇静抗组胺药,不用于慢性失眠,有催眠作用的抗抑郁药,三环类: 阿米替林，多塞平(3mg-6mg)2010.3FDA SSRIs: 帕罗西汀、氟伏沙明（晚上服） SNRIs: 文拉法新/度洛西汀 其他： 米氮平:小剂量15-30mg /天 曲唑酮:小剂量25-100mg /天,抑郁、焦虑与失眠同时存在时: 开始阶段,抗抑郁药与苯二氮卓和非苯二氮卓类合用,中国失眠治疗路径 2012,药物治疗总原则,急性失眠: 早期药物治疗 亚急性慢性失眠: 药物治疗+心理行为治疗,中华神经科杂志 2012.7,特殊人群用药,卒中后睡眠障碍,Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:379395,卒中后失眠57%: 新发失眠18%： 包括卒中本身、卒中打击、抑郁、药物.,卒中后失眠处理,非药物治疗: 良好睡眠环境. 避免晚上饮酒/咖啡 药物: Z药: 阿米替林 曲唑酮 米安色林 米氮平,Neurology 2009;73;1313-1322,Benzodiazepines may provoke neuropsychological deficits and result in the reemergence of motor symptoms. Sedative antidepressants may also improve poststroke insomnia . .,临床常见病抗失眠药的推荐,中国指南2012,结 语,失眠是“24小时”的疾病, 不仅有夜间睡眠紊乱，还有日间功能受损 失眠有五种表现形式: 入睡困难、睡眠维持障碍、睡眠时间不足、 睡眠质量下降、日间残留效应； 失眠的诊断主要依赖患者、家人主诉， 睡眠日记