课件：癫痫的治疗.ppt

癫痫的治疗,朱国行 E-mail:明确癫痫,第一次发作,第二次发作,观察,有发作,治 疗（单药、中量）,消除诱因,仍有发作,血药浓度监测,浓度不够,浓度已够,增加剂量,合并用药,换药,发作控制3年以上,外科治疗,仍有发作,渐减停药,癫痫的治疗策略,合理选择抗癫痫新药,经典抗癫痫药作用机制,传统AEDs,卡马西平（CarbamazepineCBZ) 氯硝西泮（ClonazepamCZP) 乙琥胺（EthosuximideESM) 苯巴比妥（PhenobarbitonePB) 苯妥英钠（PhenytoinPHT) 扑癎酮（PrimidonePRM) 丙戊酸钠（Sodium valproateVPA),苯妥英,5年随访PHT可控制约60%局灶及继发全身性发作 O级药动学，药水平接近有效范围顶点，其代谢即饱和稍增量即见剂量依赖性中毒,有美容上副作用；牙龈肿，影响牙发育；长期可使面变粗、多毛症等，年轻女性不适合。 半衰期长，每日12次，有利于病人依从性,苯妥英,卡马西平,局灶性发作60%有效 初时有GI不适，缓慢加量可避免；可产生轻度中性WBC减少；少数有肝毒性；个别发生剥脱性皮炎。无容貌方面的副作用,无饱和代谢，在一定时间用药后有自身代谢诱导，在同样剂量下血水平可降低，极难达“高的有效”血水平 t1/2较短故需口服34次，致影响依从性，现已有TegretolCR 可日服2次。可加重失神发作,卡马西平,苯巴比妥,60%病人有效。剂量依赖性镇静作用限制了其应用。长期应用可耐受 可日1-2次服用。是最便宜的AED,可产生抑郁症，在儿童可引起动作增多，长期用可有风湿病学问题。认知功能影响多 不产生容貌副作用，也不抑制WBC计数或致肝功异常,苯巴比妥,丙戊酸,对原发全身性发作最有效，对局灶性发作伴或不伴继发GTCS也有效。为广谱AED 会引起肝毒性、脱发及震颤；可通过食欲增加而升高体重,乙琥胺,对失神很有效，但治疗谱小，如有GTCS的失神病人不适用,苯二氮卓类,主要用于SE，不用于慢性治疗。可在失神、肌阵挛及GTCS中作为附加治疗 主要问题是有镇静作用且有耐药性 常用的有：地西泮、氯硝西泮、氯巴占、劳拉西泮等,理想的抗癫痫药,口服吸收迅速，高生物利用度，长t1/2，病人间药动学易变性低，体内不会代谢，不和血浆蛋白结合，不会诱导或抑制肝酶，少有相互作用，从肾排出，为线性动力学，长期应用无慢性不良反应,无畸变。更理想的是作用机制是多种的，且为广谱的，最好价廉的。,新型AEDs,非氨脂（FelbamateFBM) 加巴喷丁（GabapentinGBP) 拉莫三嗪（LamotrigineLTG) 左乙拉西坦（LevetiracetamLEV) 奥卡西平（OxcarbazepineOXC) 替加宾（TiagabineTGB) 托吡酯（TopiramateTPM) 氨己烯酸（VigabatrinVGB) 唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）,新抗癫痫药的作用机制,非氨酯,机制 提高发作阈限，阻止发作扩散。推测其在NMDA受体上有抑制作用，在GABAA受体上有促动作用.,适应证 部分性及继发全身性发作、West综合征、Lennox-Gastaut综合征。,非氨酯,药动学 口服吸收好,蛋白结合率低,在肝中40%代谢成无活性物质。t 15-23h，经肾排泄。PHT、CBZ增强其代谢，其可升高PHT及VPA浓度30%,非氨酯,毒副反应 最重要的是再生障碍性贫血（27209/100万）及肝功能衰竭（再障的1/2） 发生的危险因素：年龄（成人儿童）性别（女性多见）、有自家免疫病史（SLE）及以前有重要血液事件。 因14岁以下儿童少见此反应，故可以作为儿童Lennox-Gastaut综合征的首选药物,非氨酯,1981: 英国/欧洲的临床研究启动 1985： 美国的临床研究启动 1990: 第一个市场销售认可在爱尔兰被批准 1991： 英格兰批准市场销售 1994： 获得美国FDA 的批准用于成人及12岁以上儿童癫痫 部分性发作的添加治疗 1994： 在中国的临床研究启动 1996： 在中国上市 1998： FDA 批准可治疗包括Lennox-Gastaut 综合征的全面发作,利必通,利必通,通用名：拉莫三嗪片 商品名：利必通; Lamictal 英文名： Lamotrigine Tablets 本品主要成分及其化学名称为：3,5-二氨基-6-(2, 3-二氯苯基)-as-三吖嗪 其结构式为,利必通 -药代动力学特征,吸收 迅速 生物利用度 (%) 98 血浆达峰时间Tmax (h) 1.4 4.8 蛋白结合率 (%) 55 代谢物 无活性 清除半衰期t1/2 (h) 24-35,利必通:独特的三重作用机制2,3,卡马西平/苯妥英钠 非特异的膜稳定剂，降低神经细胞膜的兴奋性，阻碍电冲动的传导和播散,丙戊酸钠/托吡酯/氨己烯酸 促进-氨基丁酸(GABA)的过度释放，同时抑制正常和异常的神经元活性,阻断电压敏感性钠通道稳定过度兴奋的突触前膜,抑制皮质神经元电压活化性钙离子流,选择性阻止兴奋性神经递质谷氨酰胺的释放,减少大脑异常放电控制癫痫发作,适应症广 疗效可靠 耐受性好,利必通,2. Wallace SJ. Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages. Brain & Development 2001, 23: 277-83. 3. Akman CI, Holmes GL. The effect of lamotrigine on the EEGs of children and adolescents with epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2003, 4: 420-3.,抗癫痫药物治疗谱,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强 直阵挛,复杂部分 性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,合併用药对拉莫三嗪浓度剂量比的影响,VPA 45.5% VPA+CBZ 27.7% CBZ 73.0%,拉莫三嗪与其它非抗癫痫药的相互作用,14. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 473-81,注: “”表示有相互作用；“”表示无相互作用；“/”表示理论上有可能， 但目前尚未有实例；“?”表示不详,适应症,对12岁以上儿童及成人的单药治疗： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 继发性全身强直- 阵挛性发作 4. 原发性全身强直- 阵挛性发作 两岁以上儿童及成人的添加疗法 ( add-on therapy ) ： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 继发性全身强直- 阵挛性发作 4. 原发性全身强直- 阵挛性发作 本品也可用于治疗合并有 Lennox-Gastaut 综合征的癫痫发作,拉莫三嗪 product information. GSK CHINA 2003.,利必通：用药方案,单药治疗成人及年龄大于12岁儿童,注意：为降低皮诊发生率，初始剂量和随后的剂量请不要超过上表！,利必通：用药方案,联合治疗成人及年龄大于12岁儿童,*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮 注意: 如病人服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，应采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。 注意：为降低皮诊发生率，初始剂量和随后的剂量请不要超过上表！,利必通用药方案,利必通 :联合治疗2-12岁的儿童的用药方案,儿童(2-12岁)药物联合治疗的推荐的剂量递增方法(每日总量mg/kg/日),合用药物 第1&2周 第3&4周 通常维持剂量,丙戊酸钠 加/不加 其它抗癫痫药 酶诱导的抗癫痫药物加/不加 其它抗癫痫药 (丙戊酸钠除外),可每隔12周增加0.3mg/kg以达到维持剂量1-5mg (每日一次或分两次服),可每隔12周增加1.2mg/kg以达到维持剂量5-15mg/kg (分两次服),0.15mg/kg (每日一次) 0.6mg/kg (分两次服),0.3mg/kg (每日一次) 1.2mg/kg (分两次服),*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮 注意：如病人服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，应采用拉莫三嗪与丙戊酸 合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。 *注意：如果计算出每日剂量为1-2mg时，前两周应服用本品2mg，隔日一次。如果计算的剂量小于1mg，则不应 服用本品。为降低皮诊发生率，初始剂量和随后的剂量请不要超过上表！,212岁儿童的添加疗法,2周 2周 12周 VPA 0.3W/2 0.3W N+ 0.3W /others q.d q.d q.db.i.d （0.3mg/kg/d 15mg/kg/d ） CP*3 W/2 W N + W b.i.d b.i.d b.i.d （1mg/kg/d 515mg/kg/d ） W：体重（kg) N：现用量(mg) * CBZ PB PHT PRI,适应症,注:“+”表示推荐为一线用药 “+/-”指推荐为一线或二线用药,4. Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior, 2001, 2: A1-A50.,缺 点 加量期长（68周），与VPA同用易引起皮疹；会加重肌阵挛性发作，甚至引起肌阵挛性状态,拉莫三嗪,加巴喷丁(gabapentin,Neurontin),机 制 与内源性氨基酸竞争载体；在脑内诱导GABA合成；调节Ca或Na通道；诱导5-HT产生；抑制单胺神经递质释放。,适应证 部分性发作、继发GTCS 还可止痛（多发性硬化、糖尿病性神经病、带状疱疹、偏头痛）及解除多发性硬化痉挛等。,加巴喷丁,药动学 口服吸收快，线性药动学，不和蛋白结合，不诱导肝酶，肝中不代谢，经肾在尿中排出,加巴喷丁,优点 与其他AEDs无相互作用，安全性和耐受性好，毒副反应少。 缺点 会加重失神及肌阵孪性发作,加巴喷丁,托吡酯 （topiramate,Topamax 妥泰）,机制 阻滞电压依赖性钠通道； 增加GABA介导的抑制作用； 抑制兴奋性氨基酸的激动作用。 还有轻的钙离子阻断及碳酸酐酶抑制作用。,托吡酯的多重作用机制,Shank RP et al. Epilepsia. 2000;41(suppl 1):S3.,托吡酯说明书,选择性阻断钠离子通道限制癫痫持续重复发作,作用于GABAA受体 增强-氨基丁酸介导的神经抑制作用,作用于谷氨酸受体 阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用,选择性阻断钙离子通道 限制癫痫持续重复发作,托吡酯多作用途径，全方位控制癫痫发作,托吡酯的临床药代动力学特性,吸收迅速 (Tmax 2 小时) 生物利用度高 (80%) ， 服用不受食物影响 血浆蛋白结合少 (13-17%) 线性药代动力学， 无需血药浓度监测 不被广泛代谢 主要经肾脏排泄药，物间相互作用少 半衰期长（21 小 时）, 适宜 b.i.d. 给药,Topamax No need Blood Monitoring,Gilliam FG et al. Neurology 2003;60:196-202 Privitera MD et al. Acta Neurol Scand 2003;107:165-175 Data on file, Ortho-McNeil Neurologics, Inc.,托吡酯线性药代动力学，无需血药监测！,适应证 部分性发作继发GTCS Lennox-Gastaut综合证 West综合证 青少年肌阵挛性癫痫 还能治双相精神病、丛集性头痛,托吡酯,加用:评估剂量200mg/d 最大剂量400mg/d 单药:评估剂量100mg/d,有效剂量,正确掌握托吡酯加药方法,建议：加药从25mg或者50mg/日开始，每周递增25 mg或者50mg/日，逐渐调整到有效剂量。,妥泰规格,25mg*60s 100mg*60s 国家基本用药目录,优点 疗效好，相对广谱，药动学好（无酶诱导，t 长，相互作用少）多重作用机制 缺点 加量快时可致认知障碍及神经毒性 肾结石发生率高,托吡酯,噻加宾（tiagabine),机制 选择性抑制神经元及神经胶质对GABA的重摄取，使突触裂部位GABA浓度增高。,适应证 复杂部分性发作，继发GTCS。,噻加宾,药动学 吸收快，生物利用度95%，肝中代谢但不影响肝酶，蛋白结合率96%，但血浓度低不会产生蛋白取代相互作用，t 仅4-8h。,噻加宾,优点 易耐受，不需要测血药水平，无严重系统毒性反应。 缺点 t太短，易被肝酶诱导药影响，尚不了解致畸情况，会加重失神及肌阵挛发作。,噻加宾,氨己烯酸（vigabatrin,Sabril),机制 和GABA-T不可逆性结合，增加脑内GABA水平。,适应证 部分性发作，继发GTCS、Lennox-Gastaut综合征、West综合征（特别由结节硬化所致者效更好）。,氨己烯酸,药动学 吸收快，不和蛋白结合，不被肝酶代谢，t 5-7h，但药效学t 长，80%从尿中排出。,氨己烯酸,毒副反应 主要的是双鼻侧视野缺损，另有精神反应，故有精神及行为障碍者忌用,氨己烯酸,开浦兰是脑复康（吡拉西坦）的左旋产物,1970s,1990s,脑复康 （吡拉西坦）,Levetiracetam(Keppra),机制 不明。 在毛果芸香碱及海人酸诱发的发作，以及杏仁核点燃模型中均很有效，提示能对抗部分性及全身性发作。,Keppra对超强电休克及戊四氮发作两种标准筛选模型无效，提示其机制异于其他有效AEDs，使它对别的AEDs无效的难治性癫痫可能有效,Levetiracetam,从海马体内及体外痫性活动纪录显示，其能抑制爆发点燃，然不影响正常神经元兴奋性，提示其选择性阻止超同步及发作活动传布。,Levetiracetam,开浦兰具有与其他AED完全不同的作用机制,July,6月,2005,2月,Aug,2006,4月,9月,8月,11月,9月,7月,8月,开浦兰在欧美应用情况,开浦兰与其他药物无临床意义的相互作用,a：血浆浓度变化1200-2400mg/d时出现 c：通常见于苯妥英一天两次给药,Based on information derived from pacakge inserts current as of November 2003.,不确定,降低,升高,开浦兰,降低,无变化a,降低,无变化a 或升高c,降低,托吡酯,丙戊酸,卡马西平,苯妥英,无变化a,降低,降低,无变化a,无变化,无变化a 或升高b,无变化a,无变化,降低,降低,拉莫三嗪,奥卡西平,无变化,适应症 用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗 口服片剂 250mg x 30片 500mg x 30片,处方信息,剂 量 Keppra为250mg，500mg及750mg片剂，初量500mg日2次即可为有效量，最大3000mg/d,Levetiracetam,用法用量,成人/青少年(12-17岁，体重超过50kg) 起始剂量500mg bid，最大推荐剂量1500mg bid 根据疗效及耐受性每2-4周调整剂量，增减幅度1000mg/日 4-11岁儿童/青少年(体重低于50kg) 起始剂量每日20mg/kg，分两次服用，最大推荐剂量每日60mg/kg 根据疗效及耐受性每2-4周增加或减少剂量，增减幅度为每日20mg/kg,不良事件多发生在治疗早期,Biton V. In : Antiepileptic drugs. 5th Ed. Lippincott 442-447,副反应 为CNS方面反应，主要是嗜睡、乏力、头昏，还见上呼吸道感染。另见疲乏、协调困难、行动异常、激动、焦虑、不安、抑郁、幻觉、健忘、情绪不稳、麻木、纳差、共济失调、步态异常等。,Levetiracetam,唑尼沙胺 （zonisamide,Excegren),机制 阻滞钠通道及T型钙通道。,适应证 部分性及GTCS。也可治继发GTCS，失张力性、不典型失神及肌阵挛性发作,唑尼沙胺,药动学 吸收好，生物利用度高， t 27h，非线性药动学。,唑尼沙胺,奥卡西平,自1990年奥卡西平在丹麦首次上市以来，目前，已在50多个国家注册使用 2000年1月，在美国，奥卡西平被FDA批准，及我国批准的适应症,化学名: 奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC) 奥卡西平是卡马西平的10-酮衍化物，化学结构第10、11位置上与卡马西平不同,奥卡西平 vs 卡马西平,奥卡西平,NH2,O,NH2,O,NH2,O,Gluc O,还原,共轭,MHD,N,NH2,O,NH2,O,O,NH2,O,OH,OH,卡马西平,氧化,水解,10, 11-环氧化物,无自身诱导,自身诱导,OH,O,作用机制