课件：第章治疗帕金森病及其他运动障碍的药物.ppt

第十七章 治疗神经退行性疾病药物,本章目录,第一节 抗帕金森病药,第二节 治疗阿尔茨海默病药,第三节 胆碱酯酶抑制药,是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起 的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),神经退行性疾病,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。 目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。,抗帕金森病药,黑质纹状体通路：该通路所含DA占全脑含量70% 以上，是锥体外系运动功能的高级中枢 DA帕金森病（帕金森综合症） DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病） 中脑边缘系统通路 中脑皮质通路 结节漏斗通路：与内分泌功能有关,脑内DA神经系统及其功能,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,PD治疗思路,多巴胺的前体药左旋多巴 拟多巴胺药 左旋多巴的增效药卡比多巴 多巴胺受体激动药溴隐亭 促多巴胺释放药金刚烷胺 中枢抗胆碱药-苯海索,抗帕金森病药,拟多巴胺类药,多巴胺前体药 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 MAO-B抑制药 COMT抑制药 多巴胺受体激动药 促多巴胺释放药,拟多巴胺类药,左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质： 酪氨酸 L-多巴 DA .酪氨酸羟化酶 .L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC,多巴脱 羧酶）,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,（一）多巴胺的前体药,口服吸收快，T1/2 1-3小时。 肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。与卡比多巴合用可减少左旋多巴在外周（多巴脱羧酶）的损耗。 多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴13%进入中枢。 左旋多巴的代谢需消耗大量的COMT。,（一）多巴胺的前体药体内过程,约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶）转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。 其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应,（一）多巴胺的前体药特点,1、抗帕金森病 作用特点： （1）轻症及年轻患者疗效好。 （2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。 （3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。 对抗精神病药引起的无效。,药理作用及临床应用,2.治疗肝昏迷 食物中芳香族氨基酸,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,药理作用及临床应用,肠 菌,早期反应 1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔 2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常 长期反应 3. 运动障碍（运动过多症 hyperkinesia）：不自主运动，长期用药引起，适当减量。 4. 开关现象（on-off phenomenon) 5.精神障碍，停药,不良反应（及处理）,1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基,2.抗精神病药：阻断多巴胺受体 ，降低左旋多巴作用,3.利舍平:可耗竭黑质纹状体内的DA，降低左旋多巴的疗效,药物相互作用,Carbidopa:不易通过血脑屏障。 芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。 单独基本无作用。,1.AADC抑制剂-卡比多巴,（二）L-Dopa增效药,2.MAO-B选择性抑制药 司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A 无 作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解 3.硝替卡朋：抑制COMT,（二）L-Dopa增效药,溴隐亭 激动黑质-纹状体通路的DA2-R 激动结节漏斗部的DA2受体：减少催乳素和生长激素的释放 临床应用: 1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度 开关现象 2、闭经或乳溢 3、垂体瘤,（三）DA受体激动药,金刚烷胺（Amantadine）：抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用有协同作用。 可能机制：1.（+）多巴胺释放 2. （-）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体 4.（-）胆碱作用,（四）促DA释放药金刚烷胺,疗效不如左旋多巴。 用于：1. 轻症患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 与左旋多巴合用，50%进一步改善症状 4. 抗精神病药引起帕金森病 常用中枢性胆碱受体阻断药： 苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。 丙环定（procyclidine）,抗胆碱药,第二节 治疗阿尔茨海默病药,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。,老年性痴呆,临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。 解剖基础：海马组织结构的萎缩。 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,发病机制不清楚,1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。 2. M受体激动药：占诺美林等。 3.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。 4.改善微循环药物：麦角类衍生物。 5.钙拮抗药：尼莫地平等。 6.其他：神经营养因子等。,药物分类,第三节 胆碱酯酶抑制药,1. 可逆性抑制胆碱酯酶。 2. 促进乙酰胆碱的释放。 3. 增加大脑皮质和海马的N受体密度。 4. 加强神经肌肉传递。 5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄 取，促进释放。,他克林药理作用及机制,个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢 T1/2 24小时,他克林体内过程,【临床应用】与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。,【不良反应】 最常见的是肝毒性，还有一些胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、消化不良等， 大剂量 胆碱综合征 女性。,他克林,为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 外周不良反应很少，患者耐受性较好。,多奈哌齐（donepezil）,属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有肝毒性。,石杉碱甲（huperzine A）,为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递。用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。,美曲磷酯（metrifonate）,又称敌百虫，是目前用于AD治疗的惟一以无活性前药形式存在的AChE抑制剂。,加兰他敏（galantamine）,M胆碱受体激动药占诺美林,M1受体选择性激动药，为目前发现的选择性最 高的M1受体激动剂之一。新研制的透皮吸收贴剂可 避免消化道不良反应。,美金刚是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拮抗药，可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合点结合。 美金刚是第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药，将美金刚与AChE同时使用效果更好。,NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚,治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物分类及代表 药物？,思考题,Thank You !,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改