课件：第三章-外周神经系统药物().ppt

第 三 章 peripheral nervous system drugs,外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经 系统,外周神经 系统,传入神经 系统,传出神经 系统,植物神经 系统,运动神经 系统,交感神经 系统,副交感神经 系统,胆碱能 神经,肾上腺能神经,神经递质及相关药物,交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。 交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经,神经递质及相关药物,影响传出神经系统功能的药物分为为四大类 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 治疗心血管系统疾病,组胺及其受体,组胺与组胺受体作用而产生效应。 组胺受体有三个亚型：H1、H2和H3受体。,组胺的生理作用,组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有密切关系。 H3受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释 放,并能增强神经反应能力,因此H3受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。 本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂,局部麻醉药与感觉神经的关系,局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导 在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉 是一类重要的外周神经系统用药,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 肾上腺素受体激动剂 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第 一 节,拟胆碱药 cholinergic drugs,胆碱的生理作用,神经递质 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维,乙酰胆碱,乙酰胆碱的生物合成途径,在突触前神经细胞内生物合成,乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱的作用及失活,神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。 之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。 胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用,乙酰胆碱酯酶,拟胆碱药,干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。 目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和抗胆碱药，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两个环节之一。 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 一. 胆碱受体激动剂 二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基组成：包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基 乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。 两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象,胆碱受体激动剂,胆碱受体的分类,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）。 分为M1，M2，M3，M4，M5亚型 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）。分为N1，N2亚型,M和N受体,M和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。 ACh作用于M受体和N受体，分别产生M样作用及N样作用。 胆碱受体激动剂应包括M受体激动剂和N受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使用的是M受体激动剂。,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂,M受体激动剂 按化学结构主要分为 1.胆碱酯类M受体激动剂 2.生物碱类M受体激动剂 3.选择性M受体亚型激动剂,氯贝胆碱,()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 ()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride),与Ach的结构差异,氯贝胆碱的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,发现乙酰胆碱无临床应用价值,由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身 存在以下局限或缺点而不能成为药物： ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低 化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性,化学结构改造结果,增大稳定性 增大选择性 得到氯贝胆碱 等胆碱受体激动剂,结构改造的部位,乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分 围绕以上各部分结构分别进行改造 和活性研究,季铵基结构的改造,带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。 季铵氮上取代基以甲基为最好 氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强 将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低,中间链的改造,在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性-“五原子规则” 亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长 若甲基取代在位，则其N样作用大于M样作用。 若甲基取代在位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。,乙酰氧基 部分改造,丙酰基和丁酰基取代，活性下降 乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解 氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解,氯贝胆碱,bethanechol chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体,该药物的发现途径应属于哪种？,氯贝胆碱的临床应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,合成,生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱,(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2(3H)-呋喃酮 （(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone) 别名匹鲁卡品,结构特点,芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱 pilocarpine的化学结构与乙酰胆碱明显不同，属叔胺类化合物 在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式,Pilocarpine的不稳定性,差向异构化,临床应用,M胆碱受体激动作用 对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼 眼部生物利用度较低限制了应用,前药修饰及电子等排体替换,内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药（A），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药pilocarpine。 氨甲酸酯类似物（B）与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。,选择性M受体亚型激动剂,M受体亚型多（M1M5），分布广，功能多 M受体激动剂作用选择性不高，副反应多 开发选择性的M受体激动剂,西维美林,呫诺美林,西维美林 （M1/M3 ）口腔干燥症 呫诺美林 （M1 ） 阿尔茨海默病,拟胆碱药,拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药 不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶 的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,酶的复活,酰化胆碱酯酶的复活,对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用 氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶太稳定， AChE长时间被全部抑制，如有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为： 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,溴新斯的明,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 (3-(dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的发现,毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。 作用选择性低，毒性较大，现已少用,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性,合成,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,neostigmine bromide在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,同类药物,溴新斯的明,溴吡斯的明,苄吡溴铵,地美溴铵,化学结构上的联系？,非经典的抗胆碱酯酶药,溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物经典的抗胆碱酯酶药 非经典的抗胆碱酯酶药 比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力 药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位 仍属于可逆性AChE抑制剂。,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林,多奈哌齐,卡巴拉汀,肝毒性较大,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。 淀粉样蛋白(A)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节,盐酸多奈哌齐,2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐 (2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydrochloride) 商品名安理申,代谢,临床应用及特点,1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂。 强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。 有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。 因对中枢AChE具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕吐等。,合成,Knoevenagel反应,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏,石杉碱甲,美曲膦酯（敌百虫）,敌敌畏,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 肾上腺素受体激动剂 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第 二 节,抗胆碱药 anticholinergic drugs,抗胆碱药,阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂 通常分为三类 1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药 3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。,M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 包括 1. 天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品 2. 合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物 (a-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate),结构特点,莨菪醇与莨菪酸形成的酯,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 在分离提取过程中极易发生消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8-50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,稳定性,酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH3.54.0最稳定 碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。,鉴定Vitali反应,鉴定,制备,提取法或全合成法制备 我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制备atropine,作用及临床,外周及中枢M受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。 能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心率失常，抗休克 临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳 还用于有机磷酸酯类中毒的解救 做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，主要用于消化道和呼吸道解痉,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱,以上天然药物普遍存在选择性差、毒性大等缺点,以天然药物为先导化合物的新药开发过程,可待因,吗啡,美沙酮,Atropine的半合成类似物,核心：增大药物分子的极性，使难以通过血脑屏障。,Scopolamine的半合成类似物,支气管 胃肠道,合成M受体拮抗剂 由阿托品结构改造而来,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的结合 当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,合成M受体拮抗剂的构效关系,共同特征 分子一端有正离子基团，另一端为较大的环状基团 二者被一个一定长度的结构单元（例如酯基等）连接起来 分子中特定位置上存在羟基等，增加与受体的结合,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵 (N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami- nium bromide) 又名普鲁本辛,结构上与乙酰胆碱的联系？,鉴别,呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色,Synthesis of Propantheline Bromide,发展方向,从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药 atropine药理作用广泛，不良反应多。 寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药 M受体亚型分类（如M1、M2、M3受体）,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平,替仑西平,M1，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕,喜巴辛,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新,达非那新,M3 ，尿频、尿失禁,抗胆碱药,1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品 合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林 2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药 3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。,N受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗、阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉N2受体阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂,1.去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 2.非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛 又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。使用更安全。临床应用多为此类 以上二者的区别？,非去极化型肌松药,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,合成的N2 胆碱受体拮抗剂,氯筒箭毒碱,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药 作用强，毒副作用大，已少用。,箭毒是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，涂于箭头，动物中箭后四肢肌肉松弛，便于捕捉。 筒箭毒碱(d-tubocurarine)为从箭毒中提出的生物碱。,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10-12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,苯磺阿曲库铵,2,2-1,5-亚戊基双氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)双1-(3,4-二甲氧苯基)甲基-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓二苯磺酸盐 (2,2-1,5-pentanediyl bisoxy(3-oxo-3,1-propanediyl)bis1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-methylisoquinoliniumdibenzenesulfonate) 别名卡肌宁,结构特征,分子内对称的双季铵结构 在其季铵氮原子的位上有吸电子基团取代,代谢特点,体内发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物，均无神经肌肉阻断作用。 N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出 atracurium避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,Hofmann消除反应,药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活,软药（Soft drug）及硬药p446,软药本身有活性，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物