课件：型糖尿病的药物治疗.ppt

2型糖尿病的药物治疗,马鞍山市人民医院内分泌科 陈卫红,葡萄糖代谢调节糖代谢的激素,前言,慢性 高血糖,长期损伤造成 功能缺陷、衰竭,什么是糖尿病？,前言,糖尿病的诊断 (1997年ADA建议，1999年WHO评议）,诊断标准： 有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者 空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl（7.0mmol/L) 或 者 OGTT 2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L) 需重复一次确认，诊断才能成立。,前言,三个月平均血糖的水平：HbA1c,糖化血红蛋白（HbA1c） 血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，即红血球的血红蛋白中糖基化部分，称为糖化血红蛋白 反映平均血糖浓度最好的组分 反映测定前2-3个月的平均血糖水平 HbA1c 的达标值 ACE(1) ，CDS(2)： 6.5% ADA(2)： 7.0%,ACE:American College of Endocrinology；CDS:Canadian Diabetes Strategy ADA:American Diabetes Association；CMA: Canadian Medical Association,前言,糖尿病-以高血糖为共同特点 分类-1型糖尿病-需终身使用胰岛素治疗 2型糖尿病 其他类型糖尿病 妊娠期糖尿病 以2型糖尿病为最常见,临床上2型糖尿病约占总数的93.7%,在明确诊断之前常已有高血糖多年(平均7年),并已有器官组织的损害。提出糖尿病的治疗目标不能仅局限于控制血糖水平,还要将提高病人的生活质量作为重要指标。提出的五项基本措施,即饮食治疗、体育锻炼、药物治疗、糖尿病教育和自我血糖监测,在21世纪仍然需要对糖尿病进行综合治疗。还应注意同时积极处理心脑血管疾病危险因子如高血压、脂代谢紊乱等。,糖尿病的危害,慢性并发症-血管病变,急性并发症-糖尿病酮症酸中毒，高渗性昏迷,大血管病变,微血管病变,脑梗塞-,冠心病-,肢体血管病变,肾病,视网膜病变,其他,其他,神经病变-周围神经、植物神经、颅神经,世界各国糖尿病患病率预测,预测患病率(百万),年份,1995,2000,2025,World Health Organization, 1997.,IDF（2010年3月数据）预测2030年 糖尿病患者将达五亿人,Due to the new study, we expect the projected estimates of the number of people with diabetes in the year 2030 will be close to half a billion.,住院 和其他的治疗 (59.1%),急性 并发症 (3.3%),其他 心血管疾病 (1.3%),中风 (3.7%),晚期肾病 (10.6%),截肢 (3.7%),冠心病 (17.1%),眼 (1.2%),*与没有糖尿病但具有相同条件（身体情况、年龄、性别和地理位置）的人群相比，超出的健康费用 Selby JV et al. Diabetes Care. 1997;20:1396-1402.,总计超额*: $282.7 百万,糖尿病相关的各种费用所占的比例,超过70%的中国2型糖尿病患者HbA1c不达标,73%,27%,Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45.,中国糖尿病患病率已达9.7%，形式严峻 中国糖尿病并发症发病率高，医疗消费巨大 血糖控制达标可以减少并发症，但中国目前平均HbA1c控制水平仍远未达标,2型糖尿病的病因学,病例生理特点,肝脏、脂肪组织和骨骼肌的胰岛素抵抗,胰岛B细胞分泌胰岛素异常,发病原因,遗传因素,环境因素,2型糖尿病的病理生理学改变,碳水化合物 消化酶,葡萄糖,-细胞 分泌缺陷,肝糖 产生过多,存在胰岛素抵抗的组织,葡萄糖 摄取减少,脂肪 分解过多,什么是胰岛素抵抗？,靶器官对胰岛素的反应性降低。 胰岛素抵抗除了常存在于骨骼肌外，还包括肝脏和脂肪组织。 是由遗传因素决定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,加速动脉粥样 硬化的发生,心 血 管 疾 病,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,多囊卵巢综合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰岛素抵抗综合征的临床意义,到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。 它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。 作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和型糖尿病。,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征,“经典的”描述 “扩充后”的描述,型糖尿病中 产生胰岛素抵抗的已知机制,大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多 (Randle cycle假说) 高血糖(葡萄糖毒性假说) 内皮功能障碍 年龄 缺乏运动 肥胖 吸烟,糖尿病的治疗,饮食治疗 运动治疗 药物治疗 口服降糖药 胰岛素 血糖监测 糖尿病教育,基于中国2型糖尿病患者特点的治疗策略： 尽早保护细胞功能，延缓细胞功能衰竭，纠正胰岛素分泌缺陷，缓解糖毒性 同时控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以现实血糖的全面达标 治疗同时不增加低血糖、体重增加等风险,糖尿病控制目标,口服降糖药治疗,口服抗糖尿病药物分类： 胰岛素促泌剂-磺脲类（SU） 餐时血糖调节剂 双胍类 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 DPP-4抑制剂,针剂,最有效的武器胰岛素 新型的武器GLP-1,2型糖尿病患者细胞功能进行性破坏， 外源胰岛素的补充和替代是糖尿病自然病情的需要,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年,胰岛功能 (%),50%,25%,糖尿病确诊之前 10-15年,确诊糖尿病,Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:124958,胰岛素糖尿病治疗最有效的武器,HbA1c %,Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,AGI,DPP-IV,Pramlintide,Exenatide,TZDs,Glinide,SU,Met,Insulin,胰岛素是最强的降糖药物,胰岛素类似物应用的益处,Horm Res 2002:57(suppl 1):40-45,786例应用胰岛素类似物的糖尿病患者调查结果,70%,53%,83%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,低血糖少见,HbA1c 更低,生活质量改善,2型糖尿病患者细胞功能进行性破坏， 外源胰岛素的补充和替代是糖尿病自然病情的需要,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年,胰岛功能 (%),50%,25%,糖尿病确诊之前 10-15年,确诊糖尿病,Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:124958,预混胰岛素类似物诺和锐30的组成 vs人胰岛素30R,30,%,NPH,预混人胰岛素30R,30%,精蛋白门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素 （诺和锐）,预混混悬液,30%,可溶性短效人胰岛素,诺和锐30,2型糖尿病中未满足的需要,有新的办法吗？,随着2型糖尿病进展：,口服抗糖尿病药物分类： 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂: 磺脲类降糖药，餐时血糖调节剂（瑞格列奈、 那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂: 噻唑烷二酮类，双胍类 DPP-4抑制剂,抑制DPP-4 导致 GLP-1增加,GLP-1(7-36) 完整的,DPP-4 被抑制,GLP-1 (9-36) 被灭活,DPP-4,增加胰岛素的分泌 抑制胰高血糖素的分泌 对体重无影响 保护 -细胞量?,增加 GLP-1的活性23倍,总 结,当前问题：日益严重，血糖控制不满意。,我国糖尿病特点：细胞功能差，早时相分泌受损，餐后血糖升高突出。,治疗策略：保护细胞功能，餐后和空腹血糖同时控制，血糖达标。,胰岛素类似物更接近生理性胰岛素控制血糖。,利拉鲁肽可以大展鸿图。,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果 SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。 餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈,Insulin Secretion,Secretory Granules,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,SIGNAL(S),GLUT-2,Glucokinase,Depolarization,Ca,+,Ca,KATP,+,ATP,ADP,Glucose metabolism and Sulfonylureas Act on K-ATP Channel to Stimulate Insulin Release,Sulfonylurea Binding,+,ADP = adenosine diphosphate.,正常人和2型糖尿病病人餐后胰岛素分泌状态,0 30 60 120 180 240分钟,正常人,2型糖尿病病人,常用的磺脲类药物,磺脲类药物使用方法,适用于非肥胖的2型糖尿病病人 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 每种药物最大剂量通常为6片 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用 主要副作用-低血糖,磺脲类单药疗效,空腹血糖下降2.78-3.89mmol/L（可能更大） HbA1C下降1.0-2.0%,Prandin (瑞格列奈) Starlix (那格列奈),短效的，2-4小时内促进胰岛素分泌 疗效 (似磺脲类) 空腹血糖下降2.783.89mmol/L HbA1C下降1.0-1.5% 可与双胍类、噻唑烷二酮类等合用,双胍类（biguanides）,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制糖原异生及糖原分解 抑制肠道葡萄糖的吸收 特点：改善糖代谢、降低体重，不影响血胰岛素水平，对正常人无降糖作用,双胍类降糖药作用机制,葡萄糖,二甲双胍,存在胰岛素抵抗的组织,二甲双胍,?,二甲双胍,?,CH3 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2,二甲双胍,苯乙双胍,丁基双胍,CH3,CH3,苯乙双胍, 丁基双胍 H,N C NH C NH2,NH NH,胍,双胍,双胍类药物,适用于肥胖的2型糖尿病病人 二甲双胍最小有效剂量，500mg/日 最大剂量1500mg/日（国外3000mg/日） 可与磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用 进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应 主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应 肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 3.28-4.33mmol/L 餐后血糖下降 4.61mmol/L HbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,二甲双胍可降低磺脲类失效的 2型糖尿病患者的空腹血糖,周,与基线空腹 血糖相比的 平均变化值 (mg/dL),DeFronzo RA et al. N Engl J Med 1995;333:541-549,0,换用二甲双胍,5,9,13,17,21,25,29,-80,-60,-40,-20,0,20,40,N=632 *p=0.001,加用二甲双胍,继续格列苯脲治疗,二甲双胍用药指征,2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS） 对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效 对多囊卵巢综合征有益 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用,二甲双胍不增加2型糖尿病患者的 血浆乳酸浓度,血浆乳酸浓度（mol/kg.min）,Cusi K, DeFronzo, JCEM, Nov. 1996,P0.01,NS,2型糖尿病,使用前 使用后 二甲双胍,前 后 安慰剂,对照组,15,10,5,*,*与糖尿病组相比，P0.01,二甲双胍禁忌症,肌酐大于1.4mg/dl (90%的病例会出现肾功能衰竭) 当天使用任何造影剂 严重的充血性心力衰竭 严重的肝脏疾病和酗酒,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,二甲双胍在体内、外 改善肌肉胰岛素敏感性, 胰岛素受体数目 胰岛素受体的亲和力 胰岛素受体络氨酸激酶的活性 葡萄糖转运: 转运因子4 (GLUT-4)的基因表达 转运因子4 (GLUT-4)的活性 肌肉糖原合成,Cusi & DeFronzo Diabetes Reviews, 6: 89-131, 1998,二甲双胍在体内、外 改善肝脏胰岛素敏感性, 胰岛素受体络氨酸激酶的活性1 二甲双胍拮抗由下列因素诱导的肝脏胰岛素抵抗: 高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗)2 TNF-(鼠)3 在分离的肝细胞中，胰岛素抵抗是与长期的高胰岛素水平有关4 逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝5 抑制糖异生6, 7; 促进糖原合成4 胰岛素刺激下的脂质合成2 1) Rossetti, Metabolism 39, 425, 1990; 2) Meuillet, Eur J Pharm 377, 241, 1999; 3) Solomon, Horm Metab Res 29, 379, 1997; 4) Melin, Metabolism 39, 1089, 1990; 5) Nature Medicine 6, 998, 2000; 6) Wollen, Biochem Pharm 37, 4353, 1988; 7) Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,二甲双胍改善肝脏的胰岛素敏感性,二甲双胍抑制过度的: 1. 糖原分解 在大鼠的体外研究有所报道(Purrello, 1988; Rossetti, 1990; Melin, 1990) 狗模型：用肝动脉和静脉门静脉插管的方法评价(Cherrington, 2000) 人类：用碳14标记的乳酸测定或同位素分布分析(Christiansen, 1997) 2. 糖异生 体外试验大多报道在较高的药理剂量下作用明显，在比较低的剂量下有一定的作用(Wollen, 1988; Radziuk, 1997) 在人类用碳14标记的乳酸测定或同位素分布分析(Hundal, 2000),二甲双胍改善型糖尿病的 向心性肥胖,目的：研究二甲双胍对体重和向心性肥胖的影响 患者：七名肥胖的中年糖尿病患者 设计：二甲双胍治疗6个月 测量：用DEXA双光电子骨密度测量总体脂肪， CT扫描观察腹部脂肪 结果：HbA1c从6.6%下降到6.0%（P0.001） 体重下降了4%,下降了3.31公斤（P0.001） 内脏脂肪减少163%，皮下脂肪减少63% Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999,二甲双胍改善脂质沉积,主动脉弓 胸主动脉 腹主动脉,(DPM/mg wet wt),15 10 5 0,Marquie, Atherosclerosis 47:7, 1983,对照 二甲双胍,对照 二甲双胍,对照 二甲双胍,观察对参有乙酸的脂质在兔主动脉壁上沉积的影响,二甲双胍改善餐后高脂,血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L),格列吡嗪（n=18）,二甲双胍+格列吡嗪（n=16）,时间,*用视黄醛棕榈酸标记过的,Jeppesen J,et al.Diabetologia.1994;37:781-787. Jeppesen J,et al.Diabetes Care.1994;17:1093-1099.,P0.001,6 5 4 3 2 1 0,前,后,中午 2 4 6 8 10 12,血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L),时间,P0.001,前,中午 2 4 6 8 10 12,7 6 5 4 3 2 1 0,后,糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性抑制小肠中的- 糖苷酶,CH2OH,HO,O,HO,HO,HNCH2,HO,HO,O,CH2OH,O,HO,O,HO,O,CH2OH,O,HO,HO,OH,阿卡波糖,阿卡波糖,葡萄糖,微绒毛运动,寡 糖,来自淀粉的寡糖,微绒毛,肠细胞,CH2OH,HO,O,HO,OH,CH2,HO,OH,O,CH2OH,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,HO,OH,O,中国人碳水化合物摄入高于西方人 东西方人三大营养素饮食供能比,BF Zhou et al. Journal of Human Hypertension (2003) 17, 623630,Jia WP et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92,中国患者以餐后血糖升高为主要特点,超过4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高,孤立的空腹高血糖（ IFG）,孤立的餐后高血糖（ IGT）,空腹餐后高血糖 （ IFG + IGT ）,总的新诊断糖尿病发病率:4.9%,总的糖尿病前期发病率: 11.7%,IGT,IFG,IFG + IGT,75%,15%,10%,碳水化合物与脂肪相比可以更快、更高的 升高餐后血糖,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,碳水化合物,脂肪,血糖値,时间,糖苷酶抑制剂单药疗效,空腹血糖下降1.11-1.94mmol/L HbA1C下降0.6-1.0%,阿卡波糖单药疗效 试验餐餐后血糖的平均变化（美国的研究）,Date on file,Bayer,*与安慰剂相比有显著差异(P.0.5) 剂量超过100 mg tid不被推荐,*,*,*,时间(餐后时间),餐后血糖的 平均变化 (mg/dL),100,90,60,30,空腹,20,0,-20,-40,-60,安慰剂 =20mg/dL,阿卡波糖 50-300 mg tid,糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人 (空腹血糖不高于160mg/dL) 餐后高血糖的病人 可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用 糖耐量异常的病人?,噻唑烷二酮类(Thiozo1idinediones，TZDs),TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称格列酮类(G1itazones),*Withdrawn from US Market in March 2000.,O,N,吡格列酮 噻唑烷-2-4酮,曲格列酮 (Rezulin)*,吡格列酮 (ACTOS),罗格列酮 (Avandia),S,O,O,N,O,NH,S,O,O,O,NH,O,O,O,N,CH3,OH,S,NH,噻唑烷二酮类,TZDs是过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)的高度选择性及强力的激动剂。 在人类，PPAR在Ins作用的关键靶组织：脂肪、肌肉、肝中表达。 PPAR被激活后调控与Ins效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，诸如加强Ins受体底物-2(IRS-2)、GLUT-4、脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子-(TNF-)、瘦素(Leptin)的表达。,噻唑烷二酮类作用机制,TDZs在糖尿病动物模型以及离体供研究IR的肌肉、脂肪、肝细胞株中皆被证实可加强胰岛素对其靶组织的效应；临床研究也证明TZDs可减轻2型糖尿病的IR，改善糖代谢。,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷 二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,RSG每日4mg或8mg，1次服或分2次服，PIO每日1545mg，1次服，可明显改善2型糖尿病病人空腹和餐后血糖以及HbAlc。空腹血糖及HbAlc愈高者，治疗后改善程度愈明显。 TZD的抗高血糖作用较传统SU持久。研究显示RSG降低空腹血糖的效果可维持2-2.5年。 按UKPDS经验，SU(GB，氯磺丙脲)及二甲双胍治疗第一年空腹血糖下降最显著，第2年起即逐步回升，于第6年回复到治疗前水平。,抗高血糖,减轻IR，改善B细胞功能 (1)葡萄糖胰岛素钳夹试验结果：研究显示RSG（8mg/日）组治疗后Ins敏感性提高了78，安慰剂组无改变；PIO（45mg/日）治疗4个月后肝葡萄糖产生率降低(p0.05)，总葡萄糖处置率提高(p0.01)，而安慰剂组无显著变化。 (2)对血浆Ins、C肽、Ins原的影响：经RSG治疗52周后，血浆Ins、C肽较治疗前下降，Ins原及32-33裂解Ins原皆降低，其下降程度超过Ins；而对照的GB组血浆Ins、Ins原较治疗前皆上升。 (3)稳态模型评价法(HOMA)：根据RSG治疗前后(26周)空腹血糖及Ins测定，用HOMA计算IR及“B细胞功能”，结果IR和B细胞功能皆有显著改善。此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来。,2型糖尿病病人经二甲双胍、SU或Ins治疗不能达到控制目标时，加用RSG或PIO可显著降低高血糖。 TZDs与二甲双胍皆具降低IR效果，但二者的作用机制不同，二者的作用部位也有差别，TZD主要促进外周组织(肌肉)摄取葡萄糖，而二甲双胍主要抑制肝葡萄糖输出，故二者合用，抗糖尿病效果加强。,联合用药：,其他作用：,对血脂的影响：用RSG治疗后，HDL-C逐渐上升，TC、LDL-C亦上升，LDL-CHDL-C比值保持无明显变化，至52周时及以后比值降低。TG较高者治疗后有下降。PIO治疗后，HDL-C明显上升，TG明显下降，TC及LDL-C无明显变化，在合用二甲双胍或SU时，对血脂的有利影响仍然存在。 血浆游离脂酸(FFA)降低：RSG与GB对比研究中，26周、52周时GB组FFA较基线值分别降低2.4和4.7，而RSG组分别降低20.8和21.5。 降低尿白蛋白排泄量，一项RSG与GB对比，疗程52周的研究显示，RSG组尿白蛋白排泄量下降较GB组显著，尿微量白蛋白转为正常的例数也明显较多。另外2组研究得出相近的结果。,噻唑烷二酮类的安全性,对肝功能影响： 在TRG上市前的与安慰剂对比试验中，丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者为1.9，安慰剂为0.6(3475)。上市后监测有10余例发生严重肝损害。 RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17(63455)，安慰剂0.18(1561)；PIO 0.26(41526)，安慰剂0.25(2793)。 在离体肝细胞毒性研究中，TRG 20molL显示肝毒性，而RSG100molL无肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2。,血浆容量增加有关的副反应： 使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使Hb及HCT轻度降低，多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定。 水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8比1.3，PIO 4.8比1.2；贫血：RSG l.9比0.7，PIO 1.0比0.0。 于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。 临床试验中，用RSG、PIO病人经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变。对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。,体重变化： 用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加有关。体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强。临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重新分布，对心血管代谢病风险较小的皮下脂肪增多，而风除较大的内脏脂肪减少。 低血糖： TZDs为抗糖尿病药而非低血糖药，不刺激内源性Ins分泌，单独应用时甚少引起低血糖，但与其他治疗糖尿病药物合用，则可出现低血糖，应注意。,噻唑烷二酮 对心血管危险因素的影响,高血糖 40-60 mg/dl 胰岛素抵抗 25% 血管作用 有益 甘油三酯 10-25% LDL的氧化 减少 LDL/HDL比例 无改变 LDL-胆固醇 5-15% 体重 2-5%,噻唑烷二酮类用药指征,与二甲双胍和磺脲类合用，也称为“三联”疗法 无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物 肾功能不全的病人 与二甲双胍联合应用 与磺脲类联合应用 单剂治疗,*P0.002 P0.04,Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,危险性降低(%),-100,-75,-50,-25,0,*,DCCT研究:强化血糖控制 可降低1型糖尿病患者危险事件的发生,视网膜病变,-63%,-54%,*,-60%,肾脏病变,神经病变,同常规治疗相比：,*P0.049;,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract . 1995;28:103-117,疾病进展的危险性降低(%),-100,-75,-50,-25,0,*,Kumamoto研究:强化血糖控制 可降低2型糖尿病进展的危险,视网膜病变,-65,-40,-70,严重视网膜病变,微量蛋白尿,-57,同常规治疗相比：,肾脏病变,P=0.005; 用相应的危险分析统计后以百分比表示,UKPDS研究:,强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生,UKPDS: 结 论,磺脲类或胰岛素治疗 能减少微血管的并发症,但不能减少大血管的并发症 二者对心血管后果都没有不良的影响 二者都有可能导致低血糖的发生,明显的体重增加和 高胰岛素血症,2型糖尿病的最新研究进展,1. 高血糖在心血管疾病形成过程中的作用 2. 我们从UKPDS中学到的东西: 良好的血糖控制可以减少2型糖尿病的微血管并发症 二甲双胍能够减少2型糖尿病心血管事件的发生 3. 怎样治疗糖尿病 降糖药物的临床应用 4.胰岛素增敏剂（二甲双胍，噻唑烷二酮？）对控制血糖和减少心血管并发症有益,2型糖尿病药物治疗中的问题,应该首选什么样的药物？ 剂量应该以什么样的速度增加？ 希望达到控制的血糖水平是什么？ 何时开始联合治疗？ 2-3种药物如何联合治疗较好？ 这些药物的安全性如何？,2型糖尿病的药物治疗策略,二甲双胍 + 胰岛素促泌剂 二甲双胍 +胰岛素促泌剂+ 噻唑烷二酮类 二甲双胍 + 睡前胰岛素 + 噻唑烷二酮类 二甲双胍 和/或噻唑烷二酮类 多剂量胰岛素 +多剂量胰岛素,调整胰岛素促泌剂剂量,调整胰岛素促泌剂剂量,睡前加用胰岛素,2型糖尿病的药物选择,磺脲类 Prandin (瑞格列奈) Starlix (那格列奈) Precose (阿卡波糖) & Glyset (米格列醇) 二甲双胍 Glucovance 噻唑烷二酮类: Avandia 和Actos 口服药联合治疗 口服制剂加胰岛素或单独使用胰岛素,影响 磺脲类/ 瑞格列奈/那格列奈 阿卡波糖 肝酶升高 肝细胞损害 罕见 乳酸酸中毒 胃肠道不适 低血糖 贫血 水肿 监测指标 肌酐* 肝功能,Van Staa T, et al. J Clin Epidemiol. 1997;50:735-741; Lindstrom J, et al. Diabet Med. 2000;17:20-25. Adapted from Krentz AJ, et al. Drug Safety. 1994;11:223-241; Feinglos MN, et al. Diabetes Care. 1999;22(Suppl 3):C61-64. Data on file, Novo Nordisk; Turner RC. UKPDS. Diabetes Care. 1998;21(Suppl 3):C35-38. Data on file, Novartis,口服降糖制剂的安全性,* 瑞格列奈和纳格列奈除外,罗格列酮/ 影响 二甲双胍 吡格列酮 肝酶升高 ? 肝细胞损害 ? 乳酸酸中毒 罕见 胃肠道不适 低血糖 贫血 水肿 监测指标 肌酐 肝功能,Howlett HC, et al. Drug Saf. 1999;20:489-503; Wagen