科恶性肿瘤手术后的激素替代疗法相关争议-妇科恶性肿瘤hr

第四军医大学第一附属医院 辛晓燕,妇科恶性肿瘤术后HRT相关问题探讨,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,宫颈癌第3位,宫体癌 第5位,卵巢癌第8位,新发病例数,宫颈癌第4位,卵巢癌第7位,死亡病例数,妇科恶性肿瘤流行病学-全球,妇科恶性肿瘤流行病学-发展中国家,妇科恶性肿瘤流行病学,宫颈癌分期与预后,由于宫颈癌筛查普及，临床早期病人增多，年轻病人早期病例可以增加到75%。 因此，会有更多治疗后幸存者需要激素补充治疗。,Pettersson F. FIGO Annual Report on the Result of Treatment in Gynecologic Cancer. Stockholm, Radiumhemmet, 1991.,妇科恶性肿瘤流行病学,子宫内膜癌分期与预后,Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov;95 Suppl 1:S105-43,Creasman W et al, J Epidemiol Biostat, 2001;6:45,妇科恶性肿瘤流行病学,卵巢上皮癌分期与预后,Pettersson F. International Federation of Gynecology and Obstetrics Report. Stockholm: FIGO, 1991:248.,妇科肿瘤治疗现状,妇科肿瘤HRT的需求,妇科肿瘤发病的年轻化趋势 宫颈癌治愈率明显提高 妇科肿瘤治疗后生存期延长 保留生育功能、生理功能的需求 妇科肿瘤治疗理念的改变 改善妇科肿瘤生存质量的需求,妇科恶性肿瘤术后HRT争议,妇科恶性肿瘤中激素依赖型肿瘤HRT的风险 HRT是否会刺激肿瘤生长和增加复发 目前,尚缺乏前瞻性、大样本、多中心随机对照实验结果,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,子宫内膜癌与激素,激素刺激前炎症介质产生推动子宫内膜癌发展,Journal of Endocrinology. 2010; 206: 141157,卵巢癌与激素,上皮性OC 占90%以上1,上皮性OC： 激素敏感型肿瘤2,1. Maturitas .2010;65:190197 2. Gynecologic Oncology.2004;94:2532,雌激素调节卵巢癌细胞增殖,OSE cells: 卵巢表面上皮细胞,Gynecologic Oncology.2004;94:2532,卵巢癌与激素,宫颈癌与激素,宫颈癌 (CC),致癌性 HPV感染1,必要因素,协同因素,雌激素代谢产物 16-羟雌固酮2,1. Indian J Med Res. 2009; 241-246 2. Maturitas. 2010;65:190197,宫颈癌与激素,Int J Cancer. 1991 Dec 2;49(6):867-9.,雌激素代谢物是HPV致癌的协同因素,雌激素、HPV与宫颈癌的模型,Trends Endocrinol Metab. 2010 Aug;21(8):504-11.,HPV和雌激素在宫颈癌中的协同作用模式图,HRT增加了妇科肿瘤的风险,Lancet. 2007 May 19;369(9574):1703-10.,HRT现用者内膜癌、卵巢癌发生率比未用者明显增加,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,首先要明确绝经相关核心症状,绝经相关核心症状指的是： 血管舒缩症状：潮热/盗汗 精神情绪症状：焦虑/抑郁/失眠,衰老相关的症状 生殖器干涩/萎缩 骨质疏松 。,Climacteric 2007;10:18196 ,要区分,雌激素的撤退并不能解释潮热的病理,潮热发生的患者血液、尿液及阴道分泌液中的雌激素含量与潮热的发生率并没有关联 在有症状和无症状的人群血液中的激素水平并没有区别 可乐定能够减少潮热发生的频率而并不改变循环系统中的雌激素水平,雌激素的撤退与潮热的发生相关，但并非单独作用，也并不足以导致潮热。,绝经症状发生的直接原因,在围绝经期，性激素急剧波动伴快速下降，引起神经递质紊乱，导致下丘脑体温调节中枢功能失常。热中性带因此变窄，温度稍有变化就会引起核心体温的变化，这是解释潮热症状最公认的学说。,血管舒缩症状发生机制模式图,Am J Obstet Gynecol. 2007;196:97-106,神经递质紊乱是引发绝经症状的直接原因,人体中枢神经系统的紊乱是导致绝经核心症状的 直接原因,人工绝经的来源,（ ）,手术绝经 vs. 自然绝经,症状发生率%,骨质T评分,手术相关,放疗相关,GnRH-a使用相关,化疗相关,内膜癌,宫颈癌,卵巢癌,子宫肌瘤,内异症,腺肌症,乳腺癌,人工绝经相关疾病,卵巢/子宫切除术卵巢损伤,全子宫切除时，即使保留卵巢，由于影响到卵巢的血供，容易发生卵巢早衰 子宫切除术后2年衰竭发生率为34%，4年增至50%，随着术后年限的延长，卵巢功能早衰的发生率越来越高,妇产科彩色多普勒诊断学. 北京: 人民生出版社. 1998; 43-44,化疗卵巢损伤,妇科三大恶性肿瘤化疗药物性腺毒性,29,化疗及靶向：获益与危害,放射治疗卵巢功能不可逆损伤,放疗2周后，患者即发生FSH上 升，E2下降至绝经水平等卵巢 衰竭表现 1 即使术中卵巢移出盆腔，放射中 散射3Gy可使20 28%的女性 出现更年期症状； 放射剂量6Gy时，可使40岁 女性卵巢功能衰竭1 超过8GY时，所有年龄段女性 的卵巢将发生不可逆的损害 2,1. Hum Reprod.2003;18(1):117-121 2. Gynecol Oncol.2001;80(1):85-88,GnRH-a绝经症状发生率极高,不良反应发生率（%）,Fertil Sterilt.1998;69:443-9,良性妇科疾病的女性患者在应用曲普瑞林后， 有超过70%的患者发生了潮热、出汗、睡眠障碍。,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,2009版中国绝经指南目标,“遵循治疗规范，掌握适应证和禁忌证，确定适宜人群，合理用药，确保患者在最低危险下获得最大受益。”,摘自2009版中国绝经指南非激素制剂的应用章节,“在最低危险下获得最大受益”,管理决策,知识普及,定期随访,风险/获益评估,非激素 方案,健康的生活方式,干预方案,HRT方案,中华妇产科杂志2010年8月第45卷第8期 Chin J Obstet Gynecol,August 2010,Vol.45,No.8,绝经相关症状综合管理模式,管理决策,健康的生活方式,非激素 方案,中国绝经指南2009版,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,绝经症状的激素治疗：,全身用药 雌激素 尼尔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素 孕激素 甲羟孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮 仿性腺激素 利维爱、替勃龙 局部用药 雌三醇软膏 普罗雌烯阴道片,HRT存在明确的禁忌证,已知或怀疑妊娠 原因不明的阴道出血 已知患有乳腺癌 已知患有激素依赖性恶性肿瘤（宫颈 腺癌、透明细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、内膜腺癌晚期） 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 严重肝/肾功能障碍 血卟啉症 、耳硬化症、脑膜瘤（禁用孕激素）等,子宫肌瘤 子宫内膜异位症 子宫内膜增生 高催乳素血症,慎用情况：,激素与静脉血栓风险,肿瘤患者是高凝状态Trousseau syndrome 激素可能加剧静脉血栓的形成肺栓塞/心梗/脑梗,FDA提醒医生： 对含有屈螺酮的药品严格遵循药品说明书相关条款；明确向患者解释屈螺酮优劣势；指导患者识别深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的症状，并提醒其一旦出现相关症状要立刻就医。 FDA正在审查研究屈螺酮与发生静脉血栓栓塞症之间的联系。一项FDA赞助，涉及80万美国妇女的相关研究正在进行。,2011年5月31日 屈螺酮“血栓门”,内容提要,妇科恶性肿瘤与术后HRT 雌激素代谢与恶性肿瘤关系 妇科恶性肿瘤治疗后绝经症状 2009版中国绝经指南 绝经症状的激素治疗 绝经症状的非激素治疗,绝经症状的非激素治疗,存在绝经症状治疗的适应症 HRT方案的禁忌症 HRT方案的慎用情况 患者自身不愿意接受HRT方案,非激素方案的适用范围,不愿意接受HRT的人群之一：,患者对HRT的不了解所产生的恐惧 2001年后，由于一些研究结果对心血管疾病的负面影响，使HRT在全球范围内陷入了前所未有的低潮 由于传统上对激素类药物致癌的恐惧心理，极大地影响了中国女性HRT的临床应用 指南要求：针对HRT慎用情况，在应用前应该咨询相关专业的医师，共同确定应用HRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展,其他专业医师不理解或有顾虑，而不推荐使用HRT。,绝经症状的非激素治疗：,莉芙敏,GAP-GMP-GLP-GCP,北美黑升麻异丙醇提取物,北美黑升麻,（Remifemin）,希明婷,现代标准植物药的概念,标准评价,精确定量,现代工艺,明确成分,现代 标准 植物药,植物来源，西药标准,至少知道一种或一类有效成分；并且研究清楚,每片含20mg生药，1mg三萜类活性成分,国际通用的药理、药效、安全性评价,去除有害及影响制剂的杂质，临床顺应性亦提升,Source：医药世界2007/6,莉芙敏是非激素植物药,活性成分N甲基五羟色胺,J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 1171826,具有诱导cAMP，加强神经元信号转导的活性 有选择性5-羟色胺再摄取抑制作用，提升脑内5-羟色胺能,不与雌激素受体结合,Maturitas.2003;44 suppl 1:S31-8,不影响激素水平,随机、对照临床研究，64名绝经后妇女分别使用黑升麻提取物(CR)或雌激素透皮贴剂（TTSE2），治疗3个月后，测量其脂质水平、肝功能和激素水平，发现黑升麻不影响各种雌激素相关标志物的水平，对脂类代谢的影响也与雌激素不同。,Gynecol Endo.2005;20(1): 30-5,黑升麻提取物无雌激素样作用。,前瞻性、开放、非对照安全性研究中，74名绝经后女性，服用莉芙敏20mg bid，治疗6个月。,Menopause, 2007; 14(1): 89-96,不影响子宫内膜生长,不影响乳腺密度和增生,74名受试者服用黑升麻六个月前后对比 方法1：乳腺密度根据钼靶摄像Wolfe 氏分类法或百分比量表量化。 方法2： 用细针穿刺法收集乳腺细胞，使用Ki-67/MIB-1 单克隆抗体评估乳腺细胞的增生。,Menopause 2007; 14(1) 89-96,药物流行病学的观察性、回顾性、非劣性队列研究，对4661例服用他莫西芬的乳腺癌患者进行回顾性分析发现：加用莉芙敏的患者与未加用的患者，其无病生存率无显著差异,Int J Clin Pharmacol Ther.2007;45(3):143-54,不影响乳腺癌复发风险,BC-19： Nappi RE et al., Gynecol Endo 2005 20(1) 30-5,2005年，64名患者随机入组，三个月随访终点时治疗组和对照组各有27名受试者完成实验。从治疗的第一个月起,莉芙敏和低剂量TTSE2组均显著降低每日潮热次数，血管舒缩症状，焦虑和抑郁症状（(P值均小于0.001),此现象在3个月的研究中持续存在,并且两种治疗方法无显著差异。,Nappi 2005 ：与经皮雌激素相当,2007年与替勃龙比较的随机、双盲、平行、对照、多中心临床研究。244名40-60岁的围更年期妇女。病人分为两组，一组给与黑升麻异丙醇提取物40mg/天，另一组给与替勃龙2.5mg/天。 在第4周和第12周，KMI在莉芙敏组和替勃龙组均明显下降，两组数据相似，根据KMI指标，统计学上显示莉芙敏疗效与替勃龙相当。 莉芙敏组副作用的发生率要显著低于替勃龙组（p0.0001）。,BC-17： Bai W et al., Maturitas 2007 58 3141,结论：收益危险综合评价显示莉芙敏组显著优于替勃龙组,Bai 2007：与替勃龙相当，副作用更少,莉芙敏的安全性、有效性,RCT研究证实：莉芙敏的不良事件与安慰剂相当，优于雌激素 国外50多年，非处方药物的使用验证，无严重事件 德国法兰克福医学研究所回顾了1102例使用莉芙敏的乳腺癌患者，使用时间，3个月10年不等，平均数为590天，中位数为300天，有很多患者使用时间长达10年以上。 大量RCT研究证实莉芙敏有效缓解绝经症状,适用于：不愿意接受HRT的患者及HRT禁忌证及慎用症患者,莉芙敏特点小结,非雌激素 /五羟色胺通道,有效调节体温 /情绪中枢,不影响激素代谢 /乳腺风险,绝经症状核心症状的治疗,众多国际、国内RCT研究证实 中枢多通道作用机制/5-羟色胺、多巴胺 有效缓解血管舒缩症状/焦虑抑郁等神经精神症状 非激素特性确切/德国、英国OTC管理 在乳腺癌、妇瘤患者中安全使用,衰老相关症状治