肿瘤及其他细胞增生性疾病的修.ppt

1,肿瘤及其他细胞增生性疾病 的分子机制,2,细胞的增殖与细胞凋亡,正常 细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态 异常 平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病,3,正常细胞周期： 静止期（G0） 间期（G1、S、G2） 分裂期（M）,4,5,细胞凋亡 细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡 正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平衡,6,细胞凋亡的时相与形态变化,隐性时相,执行时相,诱因,审判阶段,定型阶段,不可逆转位点,形态改变,核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体,凋亡信号,7,8,细胞凋亡的关键分子-胱天蛋白酶 酶原形式 级联活化激活,酶原,酶原激活,9,10,11,细胞增生性疾病,成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引起的疾病 肿瘤,12,13,14,肿瘤细胞增生性的分子机制,基因突变 原癌基因活化或抑癌基因失活 促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加 DNA修复基因失活- 引起细胞增生及凋亡平衡失调,15,正常细胞,DNA损伤,体细胞基因突变,细胞增生细胞死亡,DNA损伤,DNA修复,DNA修复基因失活,DNA修复失败,DNA修复缺陷 抑癌基因失活,原癌基因活化,抑癌基因失活,凋亡基因失调,肿瘤细胞,16,细胞增殖调控失衡肿瘤,癌基因基因编码产物能够促进肿瘤的发生与发展 抑癌基因基因编码产物能够抑制肿瘤的发生与发展,癌基因,存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性转化- 发生恶性突变的基因 病毒癌基因 - 存在于反转录病毒基因 原癌基因 - 细胞中的癌基因,17,18,病毒癌基因 在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的基因-癌基因（v-src) 它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生命周期）也没有作用,19,病毒基因组结构,细胞癌基因 存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的基因-原癌基因(c-src) 促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育,20,21,病毒癌基因与细胞癌基因的差别,原癌基因与病毒癌基因的关系,22,23,RNA 病毒感染宿主,逆转录,表达蛋白质,包装成病毒颗粒,再次感染宿主,肿瘤,24,25,真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因无内含子,表达的蛋白质功能有差别 病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有很强的对细胞进行转化的活性 细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用,26,细胞癌基因的功能 基因序列的高度保守、功能相同- 看家基因 维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生 编码的蛋白产物 生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、细胞周期蛋白等,27,是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞的生长和分化 基因突变后导致肿瘤的发生癌基因的激活,28,细胞增生过程,生长因子与受体结合 结合复合物活化细胞内信号转导蛋白 产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应 活化核内转录因子或诱导转录因子表达 细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生,29,细胞癌基因的活化 正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程 活化的分子机制 基因的自身突变-缺失、插入、替换等 基因扩增-增加基因拷贝数-表达产量增加,DNA重排/染色体易位-基因序列交换-产物功能改变 病毒基因启动子插入及增强子的插入,30,多种活化机制的协同,31,抑癌基因,其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期，抑制细胞增殖的作用 与癌基因是相互制约，相互协调 抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生,具备条件 在癌的相应正常组织中必须有正常的表达 恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷 在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正常)基因将部分或全部抑制恶性表型,32,抑癌基因存在的依据,肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞，提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。 至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因,33,抑癌基因的功能,诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡 对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长 如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤 产物功能多样化 P144,34,35,p53基因 染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链 其产物是同源四聚体的活性形式 表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因转录，使细胞周期停滞。 （靶基因编码产物 p21是特异的细胞周期抑制物） P53蛋白可促进细胞凋亡-抑制抗凋亡信号、抑制抗凋亡作用,终效应 阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进行DNA修复 如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生恶变的细胞 基因突变会引起肿瘤 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因,36,37,RB基因 第一个被发现的抑癌基因 它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有关 控制细胞在G1-S期之间 基因突变-引发肿瘤,38,pRb的磷酸化状态与细胞周期,39,G1期,S期,E2F-1,DNA,mRNA,DNA,视网膜母细胞瘤基因的作用机制,阻止细胞进入S期,Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1分离，细胞自由进入S期。,pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的,40,其它基因,DNA修复基因 抑癌基因中的一种 被动的调节细胞增殖,调节细胞凋亡的基因 基因的过度表达 细胞死亡减少,41,癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用,正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间的协同作用 单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能致癌,(一)细胞癌变的多基因协同,42,(二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡,43,癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作用,细胞数量的稳定