肿瘤转移的分子机制.ppt

肿瘤转移的分子机制,临床实验室 888196792 ,肿瘤转移的基本过程 转移性肿瘤细胞的特征 微环境(microenvironment)及基质（stroma）在肿瘤转移调控中的作用,影响肿瘤转移的因素： 细胞黏附（细胞细胞 细胞外基质）、细胞运动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微环境,粘附分子种类： 钙黏着素 整合素 免疫球蛋白类 选择素类,与肿瘤细胞侵袭转移有关的部分整合素,基质金属蛋白酶,间质胶原酶（Interstitial Collagenase ），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、 MMP-13等，作用底物主要为间质胶原 、型胶原，但不能降解明胶和型胶原。 明胶酶(Gelatinase )又称型胶原酶，如MMP-2、 MMP- 9，作用底物主要是型胶原和明胶，还可以降解、和型胶原，但不能降解间质胶原。 基质溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、 MMP-7、 MMP-10 和MMP-11等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（FN）、层黏连蛋白(LN)等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解、型胶原的非螺旋区及型胶原的氨基末端。 膜型金属蛋白酶（Membrane-type MMPs, MT-MMPs ）,目前已发现四种，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是MMP的受体，也是MMP的激活剂，还可以降解、型胶原和FN，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。,基质金属蛋白酶组织特异性抑制因子家族 (Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs ),TIMP自1983年首次被报道以来已经发现4种，分别是TIMP- 1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在组织和体液中分布广泛，肿瘤细胞和间质细胞均可以表达，TIMP- 1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种能结合ECM的不可溶性蛋白。能以非共价键结合至等分子数活性MMPs分子内高度保守的Zn2+结合位点，从而抑制MMPs的活性。 TIMP对MMPs的抑制既有特定的选择性又有一定的交叉性 TIMP- 1除了能与MMP-1、MMP-3以1：1结合外，还能与MMP-9结合从而抑制其活性。TIMP-2既能与MMP-1、MMP-3以1：1结合发挥抑制作用，也能结合MMP-2。TIMP-2对MMP-2的作用具有双重性，即TIMP-2既参与 MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2与MMP-2相结合是MMP-2激活过程中必不可少的步骤。只有通过TIMP-2的介导 ，MMP-2才能连接到MT1-MMP上，从而使后者得以发挥催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，当TIMP-2的分子数目远远超过MMP-2时，活化的MMP-2因处于与TIMP-2结合的状态而失活。 TIMPs其他生物功能 如引起细胞形态改变、刺激多种细胞生长、参与类固醇激素合成和两性生殖细胞成熟过程等,细胞运动调控在肿瘤转移中的作用,形态学改变：(Epithelial-mesenchymal transitions, EMT) 趋化因子： 细胞骨架及其附属结构：肌动蛋白小体、影响细胞骨架 聚合解聚的酶类和信号转导途径（Rho家族）,人乳腺巨腺纤维瘤,肿瘤转移的遗传学基础,肿瘤转移基因 CD44 肿瘤转移抑制基因 E-cadherin nm-23 遗传易感性 SIPA1 GTPase-activating protein (Signal-induced proliferation-associated gene 1) Breast Cancer 2760 GA 313 GA LN,A remarkable change has occurred in the thinking about epithelial-derived cancer in recent years: From almost entirely focusing on oncogenes and tumor suppressor genes has come the realization that the tumor microenvironment is a coconspirator in the carcinogenic process. Many types of stromal cells, including fibroblasts, adipocytes, macrophage