胰岛移植临床应用进展.ppt

胰岛移植临床应用进展,南京大学医学院附属鼓楼医院普外科 江 春 平,胰 岛 移 植,胰岛 分离,胰岛 纯化,新型 免抑剂,胰岛 移植,纠正糖代谢异常,防止微血管病变,胰岛移植的适应症,胰 岛 移 植,同种异体,自体移植,外科源性 糖尿病,型 糖尿病,免疫耐受网(ITN) 建议,18-65岁 病史5年 胰岛素强化治疗仍不能控制血糖 低血糖发作伴意识障碍 在一年半内有因难以控制的血糖二次以上的住院史 伴有糖尿病并发症,IDDM实施胰岛移植的标准,糖 尿 病 并 发 症,视力 模糊,心血管 病变,神经性 疼痛,肾功能 损害,临床应用进展,1978 Sutherland等报道首例自体胰岛移植 截止到2000年12月31日， 据国际胰岛移植登记处 (ITR) 2001年6月报告全球共 51 个研究中心开展了733例成人胰岛移植,临床应用进展,1990-2000年进行的自体胰岛移植140例 64%(41/64) 停用胰岛素的持续时间7天 47%(27/57) 停用胰岛素的持续时间1年 71%(15/21) 停用胰岛素的持续时间1年 ( 移植的胰岛数量 300, 000 IEQ) 最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达13年,临床应用进展,1990-2000年进行的同种异体岛移植治疗355例 19%(52/281) 停用胰岛素的持续时间7天 11%(27/237) 停用胰岛素的持续时间1年 最长胰岛移植IDDM不用胰岛素已达6年 最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用胰岛素达4年8个月,临床应用进展,1998-2000年间进行的胰岛移植 术后1年不用胰岛素者高达80%(28/35) 明显减少胰岛素用量者为14% 其结果可与同期胰腺移植媲美2,2002年8月弗罗里达 国际移植会议统计报道 近年来胰岛移植治疗 糖尿病成功率已接近80%,临床应用进展,1990-2000年全球39个中心 388例IDDM同种异体胰岛移植 139例胰岛-肾联合移植 1年胰岛移植物功能存活率高达79%3,临床应用进展,疗 效 不 理 想,供 体 的 短 缺,全球胰岛移植例数 徘徊于20-50例之间,+,=,胰岛分离纯化保存方法,胰岛散在整个胰腺约占其总重量的1%-2% 供体胰岛组织的制备是决定移植效果关键 常用的胰岛分离方法有胶原酶消化法和机械分离法 均不同程度地损伤胰岛组织致其活力下降，从而影响临床移植效果,Ricordi 胰岛自动分离法,是胰岛分离技术的突破 能最小化对胰岛的损伤 胰岛在持续消化中进行性释出 可避免再受酶的作用 人为干预很少 明显提高有活性的胰岛产量 达到最佳移植效果 现已被广泛采用,胰岛纯化,Ficoll密度梯度分离法 Picoll密度梯度分离法 Rose采用磺酰基氟化物抑制 胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能 明显提高胰岛分离产量和纯度,胰岛组织的贮存,单纯UW保存 PFC/UW双层法保存胰腺较 Ricordi等常规采用PFC/UW液在胰岛 分离前2-8小时预处理胰腺，以增加产量 Ricordi 组报道采用PFC/UW双层法保 存9例“边缘”供胰,胰岛移植的方法,Ricordi胰岛分离技术 最小化缺血时间 足够的移植胰岛数量 不含激素的免疫抑制治疗 经皮经肝PV穿刺肝内移植,Edmonton方案 加拿大Edmonton Alberta 大学移岛移植组,免疫抑制治疗,赛呢哌作免疫抑制诱导 雷帕霉素 0.1 mg/kg 维持血药浓度12-15ng/ml 低剂量FK506 1mg bid, 控制血药浓度3-6 ng/ml,Edmonton方案的临床效果,过去十年移植后1年不用胰岛素者为8% 方案头7例移植后1年不用胰岛素100% 19例胰岛移植后1年不用胰岛素 80% 胰岛移植后2年 60% 此结果被ITR称为胰岛移植史上的里程碑 ITN资助全球9个中心共同验证并在推广,胰岛移植的免疫保护,阻碍移植临床效果的问题是 免疫排斥所致移植物功能丧失 克服这一障碍和增强免疫耐受 已取得一些令人瞩目的进展,胰岛移植的免疫保护,采用抗CD3单克隆抗体阻止T细胞活化 抗CD154单克隆抗体封闭活化的T细胞 输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受 免疫隔离微囊化胰岛,提高移植物的存活,中和细胞毒因子 阻止胰岛细胞凋亡 基因治疗 一些药物 已酮可可碱 异搏定 Vit E Vit PP,胰岛移植的并发症,和手术操作相关并发症 门静脉出血 门静脉栓塞 转氨酶的升高 高胆固醇血症 高血压,胰岛移植的并发症,Edmond 等报道30例54次 5例发生门静脉出血 2例出现门静脉栓塞 46%伴不同程度转氨酶的升高 65%伴有高胆固醇血症 53%伴有高血压。 Moberg等封闭组织因子(TF) 可防PVT,胰岛移植的展望,异种胰岛移植,胰岛干细胞移植,参考文献,Ricordi C. Islet transplantation: a brave new world. Lilly Lecture. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Brendel MD,Hering BJ,Schule AO, et al. International Islet Transplant Registry . Newsletter 2001,9. Gary D. Vogin.International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0409, 0408. Aug. 27-30, 2002. Rose NL, Palcic MM, Helms LM, et al. Evaluation of Pefabloc as a serine protease inhibitor during human-isletisolation. Transplantation 2003 ;75(4):462-466. Tsujimura T, Kuroda Y, Kin T, et al. Human islet transplantation from pancreases with prolonged cold ischemia using additional preservation by the two-layer (UW solution/perfluorochemical) cold-storage method. Transplantation 2002 ;74(12):1687-1691. Gary D. Vogin. International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0336, 0246, Aug. 27-30, 2002. Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. Paty, et al. Successful Islet Transplantation: Continued Insulin Reserve Provides Long-Term Glycemic Control. Diabetes 2002;51(7):2148-2157,. Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238.,参考文献,Gregori S,Casorati M, Amuchastegui S, et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance.J Immunol,2001,167(4):1945-1953. Molano R D, Berney T, Li H, et al. Prolonged islet graft survival in NOD mice by blockade of the CD40-CD154 pathway of T-cell costimulation. Diabetes, 2001;50:270-276. Ikebukuro K,Adachi Y,Yamada Y, etal. Treatment of streptozotocininduced diabetes mellitus by transplantation of islet cells plus bone marrow cells via portal vein in rats. Transplantation,2002;73(4):512-518. Yan EA, Lakey JR, Paty BW, et al. Clinical follow up after islet transplantation. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 131-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Yang Z, Chen M, Fialkow LB, et al. Suppression of autoimmune damage to transplanted islets in NOD mice by using the novel anti-inflammatory agent lisofylline. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 42-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.,参考文献,Plesner A, Korneluk RG, Liston P, et al. The X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) protects transformed beta cells from cytokine-mediated killing and prolongs murine islet allograft survival. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 41-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Contreras JL, Smyth CA, Bilbao G, et al.17beta-Estradiol protects isolated human pancreatic islets against proinflammatory cytokine-induced cell death: molecular mechanisms and islet functionality. Transplantation 2002 ,74(9):1252-1259. Xu R, Li H, Tse LY, et al. Diabetes gene therapy: potential and challenges. Curr Gene. Ther 2003 ;3(1):65-82 . Moberg L, Johansson H, Lukinius A, et al. Production of tissue factor by pancreatic islet cells as a trigger of detrimental thrombotic reactions in clinical islet trans