细胞克隆扩增超过阈值→被感知→启动独特型-抗独特 ... - 免疫学信息网.ppt

,对免疫调节的若干认识 华中科技大学同济医学院 免疫学系 龚非力,一、免疫系统感知的信息 二、免疫调节的模式 三、（非经典）免疫调节机制,一、免疫系统感知的信息 （一）免疫分子量与质的改变 * 抗原剂量 * 抗体水平 * 抗原与抗体浓度比例 * 免疫分子构型,FcRI分子结构示意图,多价变应原与两个或以上IgE-FcRI复合物交联FcR链构象改变被、链感知 一系列磷酸化和去磷酸化过程启动细胞内信号转导激发肥大细胞活化,（二）免疫细胞克隆量变,激活诱导的细胞死亡（AICD） 免疫系统感知抗原特异性T细胞克隆扩增被感知启动AICD维持免疫自稳,独特型-抗独特型细胞网络 某一（或数个）细胞克隆扩增超过阈值被感知启动独特型-抗独特型细胞网络级联反应控制特异性淋巴细胞克隆数量和功能,独特型-抗独特型细胞网络 某一（或数个）细胞克隆扩增超过阈值被感知启动独特型-抗独特型细胞网络级联反应控制特异性淋巴细胞克隆数量和功能,（三）配体与受体的亲和力 1TCR/pMHC相互作用的亲和力调控T细胞发育 （1）阳性选择 * DP细胞TCR与胸腺皮质基质细胞自身肽-MHC I类分子以中等亲和力结合 DP表面CD8CD4（或缺失） 分化为CD4-CD8+SP细胞 * DP细胞TCR与胸腺皮质基质细胞自身肽-MHC 类分子以中等亲和力结合 DP表面CD4、CD8（或缺失） 分化为CD4+CD8-SP细胞 * DP细胞不能与自身肽-MHC分子结合或以高亲和力结合 DP细胞凋亡 （2）阴性选择 * SP细胞与自身肽-MHC分子高亲和力结合 凋亡或失能,T细胞在胸腺的选择过程,2. MHC与抗原肽结合的亲和力决定TCR-pMHC三元体相互作用及T细胞应答的强弱,T:苏氨酸; G:氨基乙酸; A:丙氨酸; L:亮氨酸,3BCR与抗原结合的亲和力调控B细胞在生发中心成熟 体细胞高频突变（CDR区突变） 改变BCR与抗原表位的亲和力 * B细胞BCR与抗原表位低亲和力结合（或不结合） 第一信号启动受阻 不能将抗原提呈給T细胞而获其辅助 阻止B细胞活化 细胞凋亡而被清除 * 极少数B细胞BCR能与抗原表位高亲和力结合 增强B细胞与T细胞相互作用 B细胞增殖、存活 进入下一轮增殖、突变和选择 成熟为可产生高亲和力Ig的B细胞,B细胞在生发中心的分化成熟,BCR与抗原结合的亲和力调控B细胞在生发中心成熟,Control of Affinity & Affinity Maturation,Only this cell, that has a high affinity for antigen can express CD40. Only this cell can receive signal 2 Only this cell is rescued from apoptosis,The cells with lower affinity receptors die of apoptosis by neglect,4IgE与FcR结合的亲和力调控I型超敏反应发生 （1）调控应答发生 * 多价变应原与（两个或以上）高亲和力IgE-FcRI交联 FcR构象改变 启动细胞内信号转导 肥大细胞活化 （2）调控IgE合成 * 低浓度IgE与低亲和力受体FcRII（CD23）结合 IgE合成 * 高浓度IgE与FcRII（CD23）结合 IgE合成,低亲和力FcR调控IgE合成,FcRI分子结构示意图,多价变应原与两个或以上IgE-FcRI复合物交联FcR链构象改变被、链感知 一系列磷酸化和去磷酸化过程启动细胞内信号转导激发肥大细胞活化,5共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异 调控T细胞激活 * T细胞活化初期 高表达CD28 与APC表面B7结合 启动刺激信号 促进T细胞活化 * 活化的T细胞逐渐高表达CTLA-4 与B7的亲和力比CD28高约20倍 启动抑制性信号 T细胞增殖受抑制或失能、凋亡,共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异调控T细胞激活,6调节性受体与配体亲和力调控杀伤细胞功能 * HLA-E分子是C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的专一性配体 * HLA-E与CD94/NKG2A（IKR）结合 亲和力HLA-E与CD94/NKG2C（AKR）结合 IKR的抑制性信号占据主导地位 负调节CTL和NK细胞杀伤活性 参与维持母胎耐受,二、免疫系统的调节模式 （一）多层次网络化/反馈性调节模式 （二）负调节机制发挥主导作用,（一）多层次网络化反馈性调节模式 1. 神经-内分泌-免疫调节网络 2. 独特型-抗独特型细胞（/抗体）网络 3. 免疫细胞调节网络 4. 免疫细胞表面膜分子调节网络 5. 细胞因子(调节)网络 6. 细胞内信号转导调节网络 7. 固有免疫-适应性免疫调节网络,1.神经-内分泌-免疫调节网络,2.独特型-抗独特型细胞网络,独特性(抗体）网络调节 Ab2：负反馈因子 抑制Ab1分泌 负调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答 Ab2：正反馈因子（作为抗原内影像） 模拟抗原 增强、放大特异性免疫应答,免疫应答逐渐减弱,独特型和抗独特型网络,3.免疫细胞调节网络,* T细胞功能亚群调节网络,Th1/Th2细胞反馈性调节,免疫偏离（immune deviation） Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,Treg-Th17细胞亚群的调节网络,4. 免疫细胞表面调节性膜分子 （1）杀伤细胞表面的调节性受体及其配体,4. 免疫细胞表面调节性膜分子 （2）共刺激与共抑制分子家族,5. 细胞因子调节网络,细胞因子网络的调控,趋化因子的诱骗受体 （decoy receptor),6. 细胞内信号转导途径的反馈性调节网络,7. 固有免疫-适应性免疫调节网络,The mechanisms of IDO mediated T cell suppression,HO-1、iNOS、IDO调节网络,Relationship of the molecules involved in innate immunity,Treg/Th17(-),IDO,HO-1,ST2,HMGB1,固有免疫与适应性免疫调节网络 IL-10Treg产生HO-1催化血红素分解产生CO抑制效应性T细胞IL-2产生,（二）负调节机制发挥主导作用 1. 负调节是维持免疫自稳的关键 * 维持自身耐受 * 维持适度的免疫应答 2. 机体主要的负调节机制 * 免疫分子的代谢（抗原、抗体、补体） * 调节性蛋白（补体） * 反馈性调节免疫分子表达（细胞因子） * 调节性表面分子（抑制性受体、共抑制分子） * 调控特异性细胞克隆扩增（AICD）,共刺激与共抑制分子家族,免疫球蛋白Fc受体,杀伤细胞表面的调节性受体及其配体,调节性受体调控NK细胞杀伤功能,T/B细胞抑制性受体的调节作用,Role of cytokines in suppression of cell-mediate immune response,三、(非经典的）免疫调节机制 （一）气体分子 （二）免疫细胞表面离子通道 （三）脂类（如花生四烯酸）代谢产物,（一）气体分子 1NO 2. CO 3. H2S,NO产生示意图,1. NO,NO参与T细胞激活及T细胞相关的信号转导,NO的免疫负调节效应 * 细胞毒效应 * 促进或抑制细胞凋亡 * 抑制免疫细胞增殖和生长相关基因表达 * 抑制T细胞（尤其是Th1）增殖及细胞因子表达 * 抑制IgE介导的肥大细胞脱颗粒 * 抑制炎性细胞因子（IL-1、TNF-）表达 * 参与NK细胞杀伤作用并调节NK细胞功能 * 促进或抑制中性粒细胞活化,血红素环加氧酶(HO-1)血红素分解CO产生,2CO,CO作用机制,CO (气体分子或第二信使）活化P38MAPK信号途径抗炎效应,CO protects endothelial cells from undergoing apoptosis,CO modulates Monocyte/Macrophage activation,CO的免疫调节效应 * 通过P38、MAPK信号转导途径 下调LPS诱导的炎性细胞因子表达 上调IL-10表达 * 抑制ERK活性并阻断IL-2产生 抑制T细胞增殖 * 诱导Treg分化 （Treg产生HO-1、CO负调节作用） * 调节DC成熟及抗原提呈 * 抑制iNOS和NO产生 促进LPS和IFN-诱导的IDO表达,CBS、CSE（肝、脑等）催化甲硫氨酸生成半胱氨酸CBS、CSE催化下H2S （组织损伤、LPS及某些激素CBS表达；NO和CO CBS活性）,3H2S,H2S的免疫调节效应 （1）高浓度H2S 促炎作用 （2）生理浓度H2S 抗炎作用 * 中性粒细胞趋化和脱颗粒 * LFA-1、ICAM-1表达 中性粒细胞与血管内皮细胞粘附 * ROS、RNS对组织细胞的损伤 * HO-1表达和CO产生 * iNOS合成,H2S对中性粒细胞黏附作用的影响 血管内皮细胞产生H2S与KATP结合抑制中性粒细胞黏附,NO,CO,H2S,三种气体分子可能的受体,Nature Immunology 10, 21 - 27 (2009) Calcium signaling in immune cells Monika Vig Jean-Pierre Kinet,（二）免疫细胞表面的离子通道,Kv1.3分子结构及其调节T细胞激活的机制,钾离子通道相关的信号转导,* T细胞表面的钾离子通道 调节膜电位 间接调节T细胞Ca2+信号 IL-2合成和分泌 参与T细胞激活 （1）电压门控K+通道(Kv1.3) * 细胞膜去极化 Kv1.3开放 启动Ca2+信号 * Kv1.3与蛋白激酶、多种衔接蛋白和CD4相互作用 参与免疫突触的信号传递 （2）钙激活的钾通道1(IKCa1) T细胞活化时表达增加、Ca2+浓度升高时开放 维持T细胞Ca2+信号 （钾通道阻断剂抑制T细胞活化、增殖）,（三）脂类代谢产物,花生四烯酸 脂加氧酶（lipoxygenase）催化 生成脂氧素（lipoxin （如LXA4/B4、15-epi-LX