胰腺内分泌肿瘤诊断与预后从临床到家验室陈原稼课件

胰腺内分泌肿瘤诊断和预后 - 从临床到实验室,中国协和医科大学,北京协和医院,消化内科,陈原稼,简 介,胰腺内分泌肿瘤 Pancreatic Endocrine Tumors (PETs),MEN-1 associated,Sporadic,胰腺内分泌肿瘤分类,无功能 (PPomas),功能性 PETs： 分为 9 种,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,胰腺内分泌肿瘤发病率很低 50%,胰腺内分泌肿瘤,Gastrinoma 0.5-1.5 60-90%,Insulinoma 1-2 10%,Tumors Incidence (106) Malig.,VIPoma 0.05-0.2 40-70%,Glucagonoma 0.010.1 50-80%,Somatostatinoma rare 70%,PPoma/NF 1-2 60%,Jensen RT. 1999 Annals of Oncology,胰腺内分泌肿瘤原发部位,Gastrinoma Du 70% Pan 25%,Insulinoma Pan 99%,Tumors Location,VIPoma Pan 90% neural+adrenal 10%,Glucagonoma Pan 100%,Somatostatinoma Pan 55% Du+Jej. 44%,PPoma/NF Pan 100%,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,胰腺内分泌肿瘤临床诊断,根据临床表现 综合征,胰岛素瘤分泌过多的胰岛素导致低血糖、意识障碍的 Whipple 三联征; VIP瘤分泌过多的血管活性肠肽可造成低胃酸, 腹泻和低血钾即 Verner-Morrison综合征; 胃泌素瘤分泌过多的胃泌素可导致高胃酸造成 ZollingerEllison 综合征。,注意: 80-100% MEN-1 发生胰腺内分泌肿瘤, 无功能 ZES 胰岛素瘤 1、出现甲状旁腺增生或腺瘤; 2、出现垂体瘤; 3、其他内分泌肿瘤。,临 床 表 现,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,注意MEN-1相关的非内分泌肿瘤：,88% MEN-1病人 出现血管纤维瘤,B. Asgharian, et al. J Clin Endocrinol Metab 89: 2004,常 规 影 像 学 检 查,CT、MRI、超声、骨扫描 和 血管造影等, 在不同程度上均 有助于 PETs 诊断。,F.Gibril, Y-J Chen et al J Clin Endocrinol Metab. 2003,MRI 显示胃泌素瘤骨转移,F.Gibril, Y-J Chen et al J Clin Endocrinol Metab. 2003,肽类激素受体核素扫描 生长抑素受体核素扫描 (somatostatin receptor scintigraphy, SRS) 胆囊收缩素受体核素扫描 (CCK receptor 2 scintigraphy),用 111 In-DTPA-D Phe1 octreotide, SRS 是目前影像诊断 PETs 和类癌最敏感的方法。 van Eijck 等 用SRS方法鉴别PETs 和胰腺癌 (65% vs. 0%). 12例胰腺癌生存 3年, 5/12 (42%) SRS (+), 实为NF- PETs,Gibril F et al Ann Intern Med 1996 van Eijck CH, et al Ann Surg 1996,SRS 显示胰腺内分泌瘤肝转移,A 箭头显示肝转移；B 治疗后瘤体消失 JC Reubi Endocrine Reviews 2003,影 像 学 诊 断 胃肠内分泌肿瘤敏感性,n=60 原发瘤 淋巴转移 肝转移 Helical CT： 94% 69% 94% SRS： 77% 48% * 67% (Gold std.) * P = 0.02 Panzuto F. et al Annals of Oncology 2003,J C Reubi Endocrine Reviews 2003,CCK 2 型受体 核素显像,显示内分泌瘤在 全身多处转移， 将来可用于胰岛 素瘤、小细胞肺 癌 等诊断。,PETs 实验室诊断 1、胃肠肽类激素测定: 功能性 PETs 胃泌素、胰岛素 等 无功能 PETs 胰多肽、血浆铬粒 素A (chromogranin A) 60%-100% 2、胃酸测定 (基础和最大值),PETs 实验室诊断 1、胃肠肽类激素测定: 功能性 PETs 胃泌素、胰岛素 等 无功能 PETs 胰多肽、血浆铬粒 素A (chromogranin A) 60%-100% 2、胃酸测定 (基础和最大值),胰腺内分泌肿瘤预后,肝转移范围 死亡率 (%) 无肝转移 6 /158 = 3.8 术后发生肝转移 8 /13 = 61.5 单叶肝转移 3 /14 = 21.4 广泛肝转移 21/27 = 77.8 (两叶或 转移灶10),胃泌素瘤肝转移与死亡率,p=0.028,p=0.004,Yu F, et al J Clin Oncol 1999; 17:615-630,Yu et al. Clin Oncol 1999,胃泌素瘤肝转移对病人生存率的影响,胃泌素瘤预后差的因素,肝转移 或 淋巴结转移 或 骨转移 出现 Cushings syndrome 原发肿瘤 3 cm 原发部位在胰腺 女 性 无 MEN1 syndrome 出现症状到诊断 3 年 流式细胞仪显示 S 相比例高,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,目前缺乏可靠的临床实验室指标和 分 子生物学指标来预测 PETs 生长 行为。如能确定可靠的基因分子生 物学预后指标, 将对临床选择治疗方案 (积极/保守) 有重要价值。,胰腺内分泌肿瘤中 癌基因和抑癌基因改变 及预后价值,MEN-1 gene,* 1997, identified by positional cloning * MEN1 基因是迄今发现并证实的与部分 PETs 发生至关重要的抑癌基因。 * MEN1 基因改变与否 (突变, 杂合缺失) 不能判断PETs的预后。,Chandrasekharappa, SC et al. Science 1997,Guo, SS et al World J. Surg. 2002,Crabtree JS, et al P. N. A. S. USA 2001,MEN-1 gene,北京协和医院消化内科和病理科协作对 38 例 (8例恶性) 胰岛素瘤研究发现 40% 的肿瘤有 MEN1基因的杂合缺失 (loss of hetrozygosity, LOH), 但是 MEN1 基因 LOH与肿瘤良恶性等无关。 蒋卫君，刘彤华，- 陈原稼 中华医学杂志 2004,E G F R,最近 NIH USA研究显示表皮生长因子 受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 和肝细胞生长因子 受体的过度表达和胃泌素瘤肝转移以及 肿瘤治愈率下降显著相关 ( 分别为 P = 0.034, P = 0.027) 。,Peghini, -Chen, Y-J. et al Clin Cancer Res 2002,EGFR过度表达的胃泌素瘤 57%呈进行性 生长, EGFR表达正常的肿瘤仅29%为进行 性生长 (p=0.16) 。 研究还发现癌基因 HER2/neu (EGFR家族的一员) mRNA在 胃泌素瘤过度表达和肝转移显著相关, 提示 EGFR，HER2/neu的过度表达可能在胃泌 素瘤中有一定预后价值。,E G F R,Goebel, S.U. Cancer Res 2002,VHL gene,* 位于 3p25 的抑癌基因; * PETs 中 44% LOH，突变仅1%; * LOH与肿瘤进展性和大小增加显著 相关 (分别为 P = 0.001, P 0.02) 。,Corleto VD, et al Dig. Liver Dis. 2002,染色体杂合缺失对于 胰腺内分泌肿瘤的预后价值,1p 5/27 24%,1q 12/27 44%,1号 染色体 12/27 44%,LOH (%),Chr 1,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,1q 31-32 LOH n = 8/12 (67%),1q LOH n=12,LOH (%),Chrm 1,(17.3 cM),GATA124C08 (1p),WBC T,病人 #1,病人 #2,病人 #3,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,胃泌素瘤病人是否长期生存, 取决于肿瘤有无肝转移和是否 恶性进行性生长。,1q31-32 LOH与肿瘤生长转移相关,1q31-32 LOH 有 无 n=8 n=19 肿瘤进行性生长 7 (87.5%) 5 (26.3%) P 值 0.0056 术后发生肝转移 5 (62.5 %) 2 (11%) P 值 0.012,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,1q21-23 LOH与肿瘤生长转移相关,有 LOH 无 LOH n=6 n=21 肿瘤进行性生长 6 (100%) 6 (28.6%) p 值 0.003 术后发生肝转移 4 (66.7 %) 2 (9.5%) p值 0.011,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,结果显示 1q31-32 / 1q21-23 LOH: * 与胃泌素瘤进行性生长相关 (p = 0.0056) / (p = 0.003) * 与术后胃泌素瘤肝转移相关 (p = 0.012) / (p = 0.011),胰岛素瘤1q LOH 频发区,40个散发性胰岛素瘤中有 35个 发生1q LOH，其中： 14个 (14 / 35, 40) 发生在 1q21.3-23.2，其范围7.5 cM, 与 上述胃泌素瘤 1q21-23 LOH 重叠,1q21-23 LOH与胰岛素瘤特征的关系,1q 31.3 LOH n = 21 (60%),1q LOH n=35,LOH (%),Chrm 1,11.4 cM,胰岛素瘤在 1q2123 和 1q31.3 二个频发区同时LOH: 恶性 50% (4/8) vs. 良性 6.2% (2/32) P 0.05,1q 31-32 和 1q 21-23 区域 LOH 可能作为胃泌素瘤潜在的预后指标。,X 染色体杂合缺失 对于胃泌素瘤的预后价值,Chen Y-J, et al Cancer 2004,Xp 6/16 38%,Xp 22.1-22.3 6/16=38% (28 cM),Xq 5/16 31%,X染色体 9/16 56%,LOH (%),Chromosome X,Chen Y-J, et al Cancer 2004,Chr X LOH与肿瘤特征相关分析,X 染色体 LOH,有,无,术后肿瘤快速生长,5 (56%),0 (0%),0.04,原发肿瘤位于胰腺,原发肿瘤 1 cm,0 (0%),5 (56%),0.04,0.047,8 (89%),2 (33%),随访期间死亡,n=9,n=7,P 值,肿瘤特征,2 (22%) 0 (0%),0.30,Chen Y-J, et al Cancer 2004,* 在女性散发型胃泌素瘤中有高频率 的 Chr X LOH, 发生率为 56%。 * 由于Chr X LOH 和肿瘤进行性生长, 肿瘤原发于胰腺, 原发肿瘤 1 cm 显著相关, 因此 Chr X LOH 有较重 要的预后价值。,Chen Y-J, et al Cancer 2004,22号染色体长臂 LOH 对于 PETs 的预后价值,文献报道 23例 PETs 中 22q LOH 发生率为 96，且发现 22q 12.3 LOH 与肿瘤转移显著相关。 WILD A. et al. Eur. J. Endocriolo 2002,22q13.3 LOH鉴别胰岛素瘤良恶性,22q 13.3 LOH,有,合 计,良 性,恶 性,合 计,8（25%）,24（75%）,32,6（75%）,8,14,26,40,2 （25%）,p = 0.0