D二聚体的检测及其临床应用(Ⅱ).ppt

1,D-二聚体的检测及其临床应用(),2,一、D-D (FDPs)的生成,凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的终产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物称FbDPs，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。,3,D-二聚体生成示意图,内源凝血 外源凝血 FXIII 凝血酶 FXIIIa 纤维蛋白原 纤维蛋白的单体 交联的纤维蛋白 FPA、FPB 纤溶酶 纤维蛋白原降解产物 交联的纤维蛋白降解产物 (FgDPs) (FbDPs),FDPs,4,血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块,Coagulation,Thrombin,|2FPA |2FPB,Fibrin monomers,Fibrinogen,D,E,D,Fibrin Polymer (soluble),Fibrin clot (not soluble),XIIIa,5,纤维蛋白溶解的终产物: D-Dimers,Fibrin clot (not soluble),Plasmin,Fibrinolysis,E,D-Dimer,6,7,二、D-D的检测方法,D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDAS D-dimer检测等 。,8,D-D的检测方法,两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较,9,方法学的评价,D-D检测方法的四步评估包括： 检测方法所用的技术； 与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用Receiver Operating Characteristic Curre,ROC曲线分析）以及相应的对确诊VTE的敏感性和特异性； “管理”实验，即D-D浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值； 比较新方法的价效比。,10,应用的评价,对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要： 敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率； 特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率； 阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值 或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性； 阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界 值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。 其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。,11,对75例可疑VTE患者（男41，女34，年龄566岁）全部以血管造影作为诊断“金标准”，作5种D-D检测方法的比较。,12,5种检测D-D方法在排除VTE中的价值 。故D-D缺乏特异性，不能用于诊断VTE；有很高的阴性预测值，可用于排除VTE。 5种方法都有极好的相关性。其中： 与相关性最好（r=0.9106）；与相关性最差（r=0.3048）；、与的相关性分别为0.8360和0.8764，也较好。,13,三、D-D检测的临床应用,1、 用于排除DVT ，而不是诊断DVT 2、 用于排除PTE ，而不是诊断PTE 3、在可疑VTE患者中的其它应用 （1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE （2） 诊断复发VTE 4、在DIC诊断中的意义 5、溶血栓治疗的监测 6、其他,14,(一)静脉血栓栓塞 (VTE),深静脉血栓(DVT) -西方国家发病率(Van Beek)=1 肺栓塞(PE) -西方国家发病率(Van Beek)=0.5 美国心脏协会 -静脉血栓栓塞 -每年二十万人死与静脉血栓栓塞,15,VTE的危险因素(预测可能性因素),16,VTE的危险因素(预测可能性因素),17,VTE的危险因素(预测可能性因素),18,19,DVT主要影像检查,20,DVT的诊断程序,Wells评分标准判断DVT临床可能性 低/中 高 VidasD-D测定 CUS 阴性 阳性 无DVT 有DVT 不治疗 CUS 静脉造影 治疗 无DVT 有DVT 不治疗 治疗 可疑DVT的诊断程序 注:CUS,加压超声显像;DVT,深静脉血栓,21,PTE的临床症状和体征 症状 体征 呼吸困难及气促 80 90% 胸痛 40 70% 心动过速 30 40% 晕厥 11 20% 紫癜 11 16% 咯血 11 30% 发热 43% 咳嗽 20 37% 颈静脉充盈 12% 心悸 10 18% 胸腔积液 24 30% PO2 上升/分裂 23% 细湿罗音 18 51%,(二)肺血栓栓塞(PTE),22,PTE的主要影像检查,敏感性（%） 特异性（%） 核素肺通气/灌注扫描 92 87 螺旋CT/电子束CT造影 53 89 78 100 肺动脉造影 98 95 98,23,可疑PTE Wells(2000)评分标准（简化）,有DVT临床症状和体征（有水肿和疼痛） 3 与其他疾病相比，PTE的可能性更大 3 固定/制动，卧床连续3天或4周内曾行手术 1.5 曾有DVT/PTE史 1.5 心率100次/min 1.5 咯血 1 癌症活动期（正在治疗/6个月前治疗） 1 注：0 2分：预测可能性低；发病率4% 3 6分：预测可能性中度；发病率21% 6分：预测可能性高；发病率67%,24,PTE临床可能性判定,中/低度 高度 Vidas D-D测定 CUS 阴性 阳性 无DVT DVT 不治疗 CUS 螺旋CT 治疗 无DVT DVT 无PE PE 螺旋CT 治疗 V/Q扫描 治疗 或血管 无PE PE 造影 不治疗 治疗 可疑PTE的诊断程序 注：CUS加压超声显像；V/Q通气灌注扫描,25,D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案,D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞: 第一方案: D-dimers作为独立诊断实验 第二方案: D-dimers与临床预评估结合应用,26,第一方案: D-dimers作为独立诊断实验,D-dimers0.5ug/ml 排除血栓症,D-dimers0.5ug/ml 进一步检查,临床 辅助检查,无血栓症,血栓症,不需治疗,血栓,临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除 （n5000,NPV95%）,27,第二方案: D-dimers与临床预评估结合使用,经验证可用于排除深静脉血栓/肺栓塞（NPV99%）,Bucek RA.,thrombosis research;2002 Palud L.,Archives des maladies du coeur et des vaisseaux;2004 Ghanima W.,Journal of Thrombosis and Haemostasis;2005 Ghanima W.et at.-British Journal of haematology.2006,28,(三)弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）,传统概念 是由多种致病因素，导致全身微小血管内皮细胞损伤和血液凝固亢进，形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。在此过程中消耗了大量的血小板和凝血因子，并通过内激活途径激活了纤维蛋白溶解（纤溶）系统。因此，DIC不是一个单独的疾病，而是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性血栓出血综合征。若不及早诊断和有效治疗病死率极高。,29,DIC是由多种致病原素，导致全身微小血管内皮细胞和微循环体系损伤，血小板和纤维蛋白形成微血栓造成全身多器官缺血、缺氧引起多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。,弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC） 现有概念,30,31,DIC病因,有引起DIC的基础疾病存在,1、感染性疾病（占25%40%） 细菌性感染：革兰阴性菌败血症：脑膜炎双球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、沙门菌属等；革兰阳性菌败血症：肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等 病毒感染：肾综合征出血热、乙型脑炎、流感A族等 原虫感染：恶性疟疾、脑型疟等 2、恶性肿瘤（7%9%） 前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、大肠癌等 3、白血病（14%27%） 各种类型白血病、尤其是早幼粒细胞白血病 4、组织损伤和手术（6%23%） 体外循环、广泛性根治术、严重烧伤、挤压伤综合征、复合性骨折、器官移植排斥反应等 5、病理产科（5%12%） 羊水栓塞、胎盘早期剥离、前置胎盘、宫内死胎、妊娠中毒症、产后败血症、葡萄胎、感染性流产等 6、肝脏疾病（5%12%） 重症肝炎、肝硬化失代偿期、原发性肝癌、肝叶切除、门脉高压、同种原位肝移植术等 7、其它（10%26%） 免疫性疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、血栓性血小板减少性紫癜、血管内溶血、异型输血、自身免疫性溶血性贫血、蛇咬伤、巨大血管瘤等,32,DIC 的临床表现,33,一般实验:常用、简便，但是:不特异,不敏感 90%病例血小板:减少 70%病例PT不正常 50%病例APTT不正常 FIB:50%病例降低 TT:急性DIC时延长,慢性DIC时正常并与病情不相关,诊断DIC的实验评价（1）,34,诊断DIC实验的评价（2）,国内标准:*10s; 60%;SC;破碎红细胞,35,诊断DIC实验的评价（3）,36,表1 显性和非显性DIC的积分诊断标准,37,注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2,38,D-D检测(+) / 水平，见于： 静脉血栓(DVT / PTE) 动脉血栓(心 / 脑血管病) 过去7天内溶栓治疗 过去4周内行外科手术/创伤出血史，大出血史 恶性肿瘤、败血症、肺炎 围生期/妊妇、肝硬化、高龄,（四）D-D检测的应用评价(1),39,D-D检测(-) / 水平，虽有血栓形成，但见于： 抗凝治疗(UFH / LMWH、口服抗凝剂)24h 小血管内血栓(肢体远端和肺栓塞) 上肢静脉血栓 D-D检测时间与血栓发生时间间隔过长(14d) 纤溶活性 儿童静脉血栓(DVT / PTE),D-D检测的应用评价(2),40,VTE患者对D-D检测具高度敏感性(82%100%)，但特异性不高(32%52%)，故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。 然而，D-D水平正常或低于预设定的截断范围(ELISA法 500g/L)，患VTE的可能性极小， D-D检测的价值就在于其有高度阴性预测值 (NPV)，可安全排除VTE的存在。,D-D检测的应用评价(3),41,D-D检测的应用评价(4),42,VTE 作者(年份) 例数 NPV(%) 特异性(%) DVT Palareti G(2003) 106 100 52.5 PTE Kabrhel C(2003) 140 100 35 PTE Kruip M(2002) 234 99 52 PTE Dunnk L(2002) 1106 99.6 52 PTE Funfsinn N(2001) 965 100 38 DVT及PTE Jolicoeur M(2002) 782 99.7 44.4 DVT及PTE deMoerloose P(2001) 918 100 33 DVT及PTE Perrier A(1999) 234 99 51 VTE (19992003) 4485 99100 3352.5,D-D检测的应用评价(5),43,国内吴俊等（2005）报道：以临床评分（PCP）、ELISA法测D-D水平、螺旋CT和下肢加压超声显像（CUS）诊断40例PTE。 D-D检测的cut-off值定为500g/L时： D-D值500g/L 时，诊断PTE的可能性为39.5% 因此，D-D值对排除PTE有重要价值，且对危险度低者更有价值。,D-D检测的应用评价(6),44,D-D检测与 VTE临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度/低度可能性(危险性)的 VTE更有价值，而对高度可能性(危险性)的 VTE 意义较小。,D-D检测的应用评价(7),45,D-D检测与影像学诊断的比较： Corwin(2009)认为在诊断PTE中，D-D的敏感性95%，阴性预测值99%。 在D-D(+)的PTE中，MDCT确认PTE 9%(139/1628)，D-D确认PTE 2%(12/826)，故MDCT优于D-D。,D-D检测的应用评价(8),46,腹部手术后D-D水平与VTE的关系： 术后D-D水平与手术类型、持续时间、术前D-D水平相关。Dindo(2009)认为D-D在术后第7d达峰值。 术后连续检测D-D水平，其以每天6%的速度，中等手术D-D25d恢复正常，大型手术D-D38d恢复正常，不会产生VTE；若术后D-D水平不减低/持续，提示有VTE的风险。,D-D检测的应用评价(9),47,关节整形术后D-D水平与VTE的关系： Sodu(2009)认为，关节整形术后D-D水平。若术后第1d D-D7000g/L或者术后第4d，D-D仍7000g/L可排除DVT。然而作者又指出，关节整形术发生DVT的风险35d，D-D检测需持续3个月，防止DVT的复发。,D-D检测的应用评价(10),48,D-D检测的应用评价(11),Tokita(2009)和Arunthari(2009)研究D-D检测在诊断冠脉疾病中的价值。,49,D-D检测的应用评价(12),Meng(2009)观察脑卒中UK溶栓治疗D-D水平变化。,50,D-D检测的应用评价(13),妇科癌症VTE的发生率(%),51,D-D检测排除复发VTE