赫赛汀治疗乳腺癌.ppt

复旦大学肿瘤医院 沈镇宙,赫赛汀: 改变HER2阳性早期乳腺癌 患者的未来,HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用,人乳腺癌细胞株,Transfect with HER2 gene,DNA 合成 5075% 细胞增殖 3050% 在软琼脂中增殖 225% 裸小鼠导致肿瘤细胞增殖 裸小鼠中导致转移率 220%,Transformed phenotype,HER2 阴性,HER2 阳性,Slamon DJ et al. Unpublished data,2005年St Gallen指南乳腺癌危险度分级,近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2+ & HER2-,Romond 2005,50,52%,HER2+,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,2006 NCCN Guideline Version.2,HER2 as a predictive marker in the adjuvant setting,2006 NCCN Guideline Version.2,2006 NCCN Guideline Version.2,NSABP B-31 (US) (n=1960),HERA (ex-US) (n=5090),NCCTG N9831 (US) (n=3046),BCIRG 006 (global) (n=3222),赫赛汀 辅助治疗早期乳腺癌国际研究,4 Trials 13,000 patients,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),北美临床NSABP B-31,北美临床NCCTG N9831,Arm 1,Arm 2,Arm A,Arm B,Arm C,= 表阿霉素 60 mg/m2 ，环磷酰胺 600 mg/m2 q 3 wk x 4,= 紫杉醇 175 mg/m2 q 3 wk x 4,=紫杉醇 80 mg/m2/wk x 12,= 赫赛汀 4mg/kg 首剂+ 2 mg/kg/wk x 51,对照组: ACT,研究组: ACT+H,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,赫赛汀辅助治疗显著改善无病生存时间(DFS),87%,85%,67%,75%,%,ACTH,ACT,随机分组后年,N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134,HR=0.48, 2P=3x10-12,2年中位随访资料,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,B-31/N9831复发/转移事件分层分析,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,B-31/N9831 生存期,随机分组后年,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,NSABP B-31/NCCTG N9831疗效分析,0,1,2,无病生存时间,2 年,中位随访时间,倾向 赫赛汀治疗,倾向 非赫赛汀治疗,HR,2 年,生存时间,HR 0.48 CI 0.390.59,HR 0.67 CI 0.480.93,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,赫赛汀辅助治疗的心脏安全性,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,NSABP B-31/NCCTG N9831临床总结,赫赛汀联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间 赫赛汀联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52% 赫赛汀 联合化疗组病人死亡风险降低33% 赫赛汀作为辅助治疗耐受性良好 充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,HERA(HERceptin Adjuvant)方案设计,观察组*,筛选后,初始治疗 (手术, (新)辅助治疗 RT),随 机 分 组,N = 5,090 IHC 3+ 或FISH +,赫赛汀 q3w x 1年,赫赛汀 q3w x 2年,*观察组接受与赫赛汀治疗组相同的随访,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672,1703,1591,1434,1127,742,383,140,1698,1535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,赫赛汀1年治疗组,观察组,0,No. at risk,无疾病生存率(DFS) (ITT)中位随访时间:2年,Events,HR,95% CI,p value,0.64,0.54, 0.76,0.0001,3-year DFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,2006,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,赫赛汀1年治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,3-year OS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,总体生存率(OS) (ITT)中位随访时间: 2年,HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,2006,第二研究终点(ITT analysis),95% CI p value (log rank) 3-year percent, %,0.52, 0.74 0.0001 75.4 vs 82.1,0.49, 0.73 0.0001 79.4 vs 85.7,0.47, 0.91 0.0115 89.7 vs 92.4,TTR,TTDR,OS,No. events,观察组,赫赛汀1年治疗组,HR,1.0,0,TTR, time to recurrence; TTDR, time to distant recurrence; OS, overall survival,305,198,255,160,90,59,0.62,0.60,0.66,DFS 危险系数定期评估 - ITT,Months since randomisation,1 grade 3/4 不良事件发生病例数 1 serious 不良事件发生病例数 致死不良事件 Treatment withdrawals,观察组 (n=1466) 88 (6.0) 97 (6.6) 3b (0.2),赫赛汀1年治疗组 (n=1688) 190 (11.3) 156 ( 9.2) 9c ( 0.5) 172 (10.2d),No. events (%),bCardiac failure, suicide, unknown cCerebral haemorrhage, cerebrovascular accident, sudden death, appendicitis, intestinal obstruction, unknown following a road accident, carcinomatous lymphangitis, 2 unknown The intestinal obstruction occurred after a second non-breast malignancy dSafety in 6.8%, refusal in 2.5%, other in 0.8%,不良事件 (AE),心脏安全性,心源性死亡 严重心衰 (NYHA III and IV) 症状性心衰 (II, III and IV) LVEF明显下降(经确认),1 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.2) 9 (0.5),0 (0.0) 10 (0.6) 36 (2.1) 51 (3.0) 72 (4.3),No. patients (%),观察组 n=1708,赫赛汀1年治疗组 n=1678,因心脏不良事件停用赫赛汀治疗,HERA 研究复旦大学肿瘤医院入组情况,入组时间: 2002.9 2004.11 入组患者数: 30 例 2 年赫赛汀 治疗组: 11 例 1年赫赛汀 治疗组: 12 例 (其中1 例治疗两个周期后因个人原因退 出转至观察组) 观察组: 7 例 年龄: 范围: 3366 岁. 中位年龄: 50.4 岁 赫赛汀 治疗组: 3466 岁. 中位年龄: 48.1 岁 化疗: 蒽环类: 23 例 蒽环类和紫杉类: 6 例 CMF: 1 例 淋巴结 (阳性淋巴结数): 0: 6 例 13: 15 例 4: 7 例 NA: 2 例 (新辅助治疗),赫赛汀治疗情况,29例患者接受赫赛汀 辅助治疗（7例为观察组患者） 赫赛汀治疗周期数 范围: 235 周期 总治疗周期数: 675 (观察组:137 周期) 1年和2年赫赛汀治疗组的患者均已经完成了治疗进入随访 2 例患者退出治疗（一例为SARS期间交通因素第2 周期时退出，另一例因个人原因第 17 周期时退出),Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀治疗组不良反应分析,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀观察组不良反应分析,赫赛汀治疗的耐受性高,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,Herceptin treatment cycle,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀治疗组不良反应发生时间分析,Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀治疗组心脏安全性分析 LVEF值 (基线至第79个星期的随访结果),Cut-off June 2006 Cancer Hospital, Fudan University,赫赛汀观察组心脏安全性分析 LVEF值 (基线至第79个星期的随访结果),HERA研究观察组患者赫赛汀辅助治疗再随机方案,继续在观察组随访 选择赫赛汀辅助治疗,1 年赫赛汀治疗 2年赫赛汀治疗,复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀辅助治疗再随机分组情况,观察组患者全部选择赫赛汀治疗,1 年赫赛汀治疗 3例 2年赫赛汀治疗 4例,中国HERA研究中心情况,HERA研究给我们的启示,赫赛汀用于辅助治疗显著提高无病生存期 赫赛汀治疗组病人肿瘤复发风险降低46% 赫赛汀作为辅助治疗安全性良好，治疗相关不良反应事件无增加 规范化乳腺癌的辅助治疗方案 HER2 检测的标准化 国际多中心临床经验的累积,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672,BCIRG 006 研究方案设计,4 x AC 60/600 mg/m2,4 x 多西紫杉醇 100 mg/m2,6 x 多西紫杉醇 /卡铂 75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 6,1 年赫赛汀治疗,1 年赫赛汀治疗,ACT,ACTH,TCH,HER2 阳性 (FISH),n=3222,淋巴结阳性 和 淋巴结阴性高危 早期乳腺癌,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),BCIRG 006研究的无病生存时间,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),死亡事件, n 心肌缺血/梗死, n Grade 3/4 心率不齐, n Grade 3/4 充血性心衰, n Grade 3/4,BCIRG 006研究心脏不良事件分析,AC D (n=1050) 0 0 7* 3,AC DH (n=1068) 0 4 4* 17,DCarboH (n=1056) 0 1 9* 4,*5 arrhythmias out of 20 not yet adjudicated by independent review panel (2 in ACD, 1 in ACDH and 2 in DCarboH),Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),BCIRG 006研究心脏不良事件分析统计学分析,P = 0.016,P = 0.11,P = 0.54,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),BCIRG: Mean LVEF - All Observations,AC-T (N=1012),AC-TH (N=1040),TCH (N=1029),AC-T,TCH,AC-TH,189 pts,290 pts,205 pts,BCIRG 006 研究中HER2和TOPO II基因扩赠情况 (3222入组患者中2120例患者分析结果),HER2 core region,17q 12,17q 21.1,17q 21.2,60%,n=2120,4%,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),HER2阳性所有患者中Topo II同时扩赠与无扩赠患者的无病生存时间,Patients,Events,Topo II,744,57,同时扩赠,1376,191,无同时扩赠,% 无病生存率,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,随机分组后年,Logrank P0.001,同时扩赠,无同时扩赠,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),HER2、Topo II同时扩赠无病生存时间分析,% 无病生存率,月,0.5,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,Patients,Events,Treatment,227,23,AC-T,265,13,AC-TH,252,21,TCH,Logrank P= 0.24,TCH,AC-TH,AC-T,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),% 无病生存率,月,0.0,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,Patients,Events,Treatment,458,92,AC-T,472,45,AC-TH,446,54,TCH,Logrank P= 0.001,TCH,AC-TH,AC-T,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),HER2扩赠Topo II无扩赠无病生存时间分析,BCIRG 006 研究结论,赫赛汀治疗组均显著改善无复发生存时间 AC后赫赛汀联合多西紫杉醇组(HR=0.49) 赫赛汀联合多西紫杉醇/卡铂 (HR=0.61) 赫赛汀与不含蒽环类方案联合进行辅助治疗显示心脏不良事件的发生率更低,Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1),赫赛汀四大辅助治疗临床总结,用药方案 随访时间 入组病人情况 DFS风险 远处转移DFS风险 OS风险 心衰