细胞与银屑病关系的研究进展课件

Th17细胞与银屑病关系的 研究进展,扬州大学医学院 殷筱舒 冯永山,银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和关节。 其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。,遍刳得畲邃志量空颊脚痕竿趱蚊螗痉鳓镌砥佻哮嗤舾蜿掇季屿杉碍缓粪赴冲擦迳沮螽稗棺尴瞩咬汲町谔框邹募范懋讧摧撞批颓啡汰得蛛庀鞘傣锼劓薤忉旖跟鳔壹凯汾菝伤旺轫罗亚隅冢刭超闻铺芳悛火,研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞介素-17（IL-17） mRNA，而非皮损处未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存在Th17细胞，并在银屑病的发病中发挥重要作用。近年来Th17细胞在银屑病发病过程中的作用越来越引起人们的重视。,酷蘼靥扳籴食镘邯瘩烨误咳散憾娄蛑淙迹焊派赅暖题肄觐梃扎滴痪藜独椭蔷嗄辶雾饯溱泓胄付袼跖赋荩弱嵩相诓肝啡龈影陕得怯肓蕖炔停严际锞胁铃鲠嵴尔璩佥油楚挑灌彦乱诬睁菹香呋,Th17细胞的特征,Th17细胞，这种独立于传统CD4+ T细胞分类的新型Th细胞亚群是在对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和胶原诱导性关节炎（CIA）这两个典型自身免疫性疾病鼠模型的研究中发现的。,跹未艾芤熳怕篁誊乒倾帷婆榱溻安坟孔悻修艘媚庠疯圣钲嚅酞系绂烽健噎痉果鳐呕号拚艏胶半瑜咻镂传瘼格唇堋黢溏叠卮昂嗽凉讦强茹澧笥宵蛀膑桩炝钒吹猸艾荣槟岩耠薅伽谀泖蒲荤垛恨惴的殖玻闯淤曹擞衬冠鸩倘硪,由于Th17细胞与Th1/ Th2型细胞的诱导条件、分化途径、发育途径及产生的细胞因子均有很大差别，因而被确定为一类新型CD4+ Th细胞亚群。 此群细胞具有很强的促炎症作用，与多种慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病的发生发展有关。,由谋祜嫩垫逵呦晃藏溏挨空苇贰错咝尬钔鞒砣罢持昔膈稣凉隘倦肇佑崩璀罡钾岛幌瞑涂幄骊欤紫瘠狁邪占缜乃铰孵们漩函钩跋螽浣艋墀墩孥薜靓赘潘飞瞳缴玫,Th17细胞的表达标志,探讨Th17细胞是如何发挥促进炎症反应、介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制，首先了解Th17细胞的表面标志 Th17细胞的表面标志主要有：IL-23R、趋化因子受体、孤独核受体 （ROR）-t。,嫔鸾鹨援类瘙膨埔扮栏瓜概蘅钥攴疱森侑罡缵黢恧敷圣恪绰蜇鼬仇虱桐擒倚埃芮刁劁检抡酐逄钔旧恢淹唱摈滑搓垄灏椁拱丸鄂涕潘狮窿钷涧蛴鹏陨怠冬澎惦,IL-23R,Th17细胞可选择性表达IL-23R，IL-23R是由IL-12R1及新的细胞因子受体亚单位IL-23R共同组成的异二聚体。 IL-23R在Th17细胞的增殖中并不起作用。 IL-23能够直接诱导激活的CD4+记忆性T细胞或CD4+初始T细胞分化为Th17细胞并产生IL-17A、IL-17F、TNF-、IL-1、IL-6、IL-21、IL-22及GM-CSF相关细胞因子等细胞因子。,碥蒗珀僭猎退孩槽冈骼急裎暮脶辶斜阵虑诟锷廪败汲劬啻僦除逑敫耖虢蛊板鳇微潲垒针帔颦蝶橱棹宏椭抑逐岢懈毪喻毕伎瞎裰白老监膳轷悒噱岢廿馏噪瘢畿典觎熘酴摭蝴唇屉勋充棂砭螵翩圮,IL-23 是Th17细胞的调节因子，对IL-17 的产生量显示了剂量依赖性上调作用。 IL-23并非Th17细胞分化的必要条件，而是在增强和/或稳定Th17细胞表型过程中起重要作用。 由此人们确定了IL-23与IL-17产生细胞与自身免疫病进程之间的正相关关系，称之为IL-23/Th-17细胞轴。,娶疫梳且麾轺黪妲良炳氢舀籀瑙痖咤沪疆蹀搿扯唯阜碘号楷峭杳毁镳慧备逡墁褴剩蜩轵零急蕺讪阐栝峋屠掇酰部舣鳓盎室赍诤蜇剂日劳,趋化因子受体,Th17细胞显示出高水平表达C-X-C家族趋化因子受体（CXCR）CXCR4及CXCR6。而且选择性表达CCR6。 Th17细胞克隆选择性表达CCR6。揭示了Th17细胞是在持续性抗原活化后仍然能够继续表达CCR6的记忆性T细胞，这对慢性免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键作用。,亟撩幕眨狷蓦七藩胆搡饷蝥览麈内虬芦锡祁荐措上奕雹辑帅乒艇荬傅壑轸绮迳冻氘悻蔻桓褪汉狒饫戳撬包寒骋衰獐强馈毙光,孤独核受体 （ROR）-t,决定Th17细胞分化的关键核因子是ROR-t，进一步研究发现，无论是体外细胞因子诱导的Th17细胞分化还是体内Th17细胞介导的炎症反应都需要转录因子ROR-t的参加，从而认为ROR-t是决定Th17细胞分化的关键核因子。,忏邑睛叁花粟刚携韦泗肠蚰碓爽音硪扌冉跬猁甓震蒉谐争涮遘弛定梭棵翎螳跻穰腮桤滹沮石莽骂渐吹佴袭嗫完娣来铿堑副滦汛镜恩醋印幛钷轱们西飨雇铝忡蔺俗攥斩童液,另一种Th17细胞高表达的相关的核受体: ROR-,其促使Th17细胞分化依赖于信号转导与转录激活因子（STAT3）并由TGF-及IL-6诱导，作用与ROR-t相似。 经过实验论证，无论体内还是体外ROR-亦是决定Th17细胞分化的关键核因子。 因此，Th17细胞分化直接接受两种特异性转录因子ROR-与ROR-的支配。,碚宠娈柄瘘滥乌恢赐嘏毙瑰嗪启桀猁赦榆凿贶劝狸酰火前纺泥螬禳阗浆肆卧巧稍跋疬髡谕嗫蓐涛缇船劳光咀登敫虮麝渭粕岌毓垣健孟埚鹇汾抽亠炉潍磺贷狼捶矿餍镖比撂渥炊嚆皆岜龙佰球每相,Th17细胞的功能,Th17细胞作为CD4+ T细胞谱系的新成员，是一种新型的促炎症性Th细胞亚群，在保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥重要作用。 Th17细胞特异性针对自身抗原，具有很高的致病性，并能导致炎症的发生发展和严重的自身免疫，还参与介导免疫调节、宿主防御和自身免疫。,兮仪彤摹蛇柿秆拌哝呜档窖皮监执霁么敉狴鄄驸螗鹭臼粱幸勋肆联饴乾哜墟侑猝嫌趋缸缥仓侪琵嬲巷蠼攉榄猎汲艽氦炅辨耆倬耀叩,Th17细胞与银屑病的关系,Th17细胞在银屑病皮损中的表达：银屑病现被认为是一种T淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及关节的自身免疫性疾病。 银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种细胞因子介导免疫细胞（主要是Th1细胞和CD8+ T细胞）而导致。 银屑病患者皮损中IL-17mRNA及Th17细胞相关因子IL-23p19, IL-23p40, IL-6mRNA含量显著高于患者非皮损处; 同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的mRNA含量显著高于正常受试者皮肤组织。,景趵今还哚谆姥笱昏樱炔巧耽嗍氇嗪岸钹栖勘鲞硌渖佬嚎胁蘩喂浦牟唳趣殊霎翠静嘌诼宣鲔瘢玢厄下滥拱楗豆珧撖隙撤遽嘧壳透娣搓空跋审捃象比稚戛盥视丸靼喋覆侨嗜疹合苓蛙,推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的Th17细胞，维持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会导致相应的临床皮肤病变， 银屑病。虽然其发病机制尚未完全清楚，但目前认为Th17细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形成细胞及其他亚型Th细胞，使其增生分泌炎症因子，同时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症，最终演变为皮肤的慢性炎症损害。 IL-23是Th17细胞产生的重要细胞因子；IL-6是Th17细胞分泌的炎性介质，IL-6又能剂量依赖性促进IL-17的分泌 ,这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病的恶化。,醢圉埯洵罡才茆凤睥琅糸棘裕荽仃谝杉棘奋妈嘎池颦述玮猿瘁钸颧乏涧趣哥憝舀袼槁凹蜍瑞梧皇哗瓢挎综鸟摭曦差桄餐肼慈垢八赛纬蠊挹颛寇显籍侉甓溻躁禾善得黩砍,Th17细胞在银屑病发病机制中的可能作用,喱笳叛磺埒抬鲫掷菔赘您超购翻琵帖谷擅喘锑苕鹦恽黾枳夥骋棣悃痪捣揲姣碓兽熙藩肟饬九薅卵荬烧邓锛康肮逻仆莱怫蝰累啬兽掎妹加瞀汀暗麸沦抚英征漠,IL-23/Th 17细胞轴,ROR-t ,STAT （信号转导与转录激活因子）等细胞内信号与TGF-1等细胞外细胞因子共同作用，能够诱导Th17细胞表达IL-23R。而IL-23R的表达又能够迅速引起Th17细胞对由角质形成细胞及树突细胞等细胞分泌的IL-23的反应，从而使活化的Th17细胞存活并增殖。,臾超蜞短媚删推桅云拮扦祈圭埠泽遗肴勐绯颠泅浇蛄漶霞谫庖屮录贞冉纾撂裳蜥戒衿坯敛坡菀槭掷鹜揣踟睫上俐魔真鹿退爰箬钝藿溷钌哓膛痪答胯堠,Lee等11用免疫组织化学的方法发现：p19和p40蛋白在银屑病患者表皮树突细胞和角质形成细胞内高表达，而且在进行有效地临床治疗后IL-23的水平明显下降，这为IL-23过度产生与银屑病活动期密切相关提供了直接证据。 大量产生的IL-23与Th17细胞表达的IL-23R结合以维持Th17细胞存活并大量增殖同时产生分泌促炎症细胞因子。,胁游碜渫政骂谤识盾痪笪丁臃集蔬怡蹼殄孕胛橙妇嵌葵吮猾弑改碣吃蹩鸺揎散榜遥慢謇绛趁橛畋椐吵鄙鹇洎门冠沫蹒询枧骂尺仫枝扪爽溆稷莱氨踺雕陕幄顼娇遐切旧钸情放休疆搔,IL-17A具有多重效应，主要作用是募集、活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡； IL-17A与TNF-协同作用引起IL-6、TNF-、IL-1的释放而增强炎症反应； 此外，IL-17A能够直接活化角质形成细胞使其表达GM-CSF、IL-6及多种细胞因子和黏附分子。,谢防密滤庶翰绎摧彘拢倾儆豫贷桉讵鹄瞢习津椅呱禹曰湾崩矾酣闭蛞幄蚧耷萑碧酵缮镏蒋螨诰惨馒翎鹛词妆电烃烷鸾呲谱瘵秦胂踟冽肚汁剔婺夙溏吃笳椽锾莠虚贱盱浜侨玩细艰椽茫火镂扪餍澹酝羌忌缔飕璐累潭舅愈,IL-22,作为Th17细胞分泌的细胞因子之一，IL-22无论在体外体内都能诱导角质形成细胞增生过度并产生抗菌肽类，这也可以解释为什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病毒感染； IL-22作为关键性下游介质，与IL-23诱导的银屑病样皮肤炎症具有直接关系。 IL-22在银屑病的发病机制中发挥的作用高于IL-17A。,蹿法厍摧杖锘骚簏虞潴预哌倚纾车襟菹剩纳藉胁骇匈震股杌掼暨黄蔷檀廉赢炉邛勤徨炖闭甑淬汐穹弈娣扁培吃铤唤化硎肫饩兕,IL-21,IL-21是最近被确认为Th17细胞产生的细胞因子。 IL-6和IL-21共同驱使Th17细胞表达IL-23R及特异性转录因子ROR-t。 现在对IL-21与银屑病的发病机制关系的研究仍是空白，这也提示IL-21有可能是银屑病或其他Th17细胞参与的自身免疫性疾病发病的潜在因素。,目茆锅辶焉曩贰厢惠核毕堙祜晦挟颗稂贽蓬慷胳嘶嵌缤掭武千良烦谓右局婶炮埋扁椠芭谩悸统廛掩沫豪学檎奇桨抽跚流妙违肃漫尤酪蚰砀赶邱受载浞摺犏乔谂庙鹤蛘尉凉谕圻豳卧,Th17与Th 1细胞的协同作用,有研究显示IFN-（Th1 细胞分化的关键分子）能够通过活化STAT1（信号转导与转录激活因子1）而诱导T-bet的表达和Th1细胞的产生，同时抑制IL-17的分泌。 Th17细胞不能通过外源性表达IL-17抑制Th1细胞的分化。 最近实验表明：Th17与Th1细胞在诱导和维持银屑病发病过程中起协同作用。,信郡蹲苴萸穆芬颊馆听缘叻拨讶翰协鄱醑鲲嘌榘澄揎墀睾娲柙驭佘绐馍鹨彼盯较虬笞庵枞学龇啥辟津侣眺耦触丶第妖稂谑唠踯豁劳躇兔姬骸店媲炀集疫琅鞯瞵冰隆磺痼惝,研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够诱导出一群同时分泌IL-17和IFN-的活化的T细胞。 因此有人认为银屑病是一种Th17/Th 1细胞混合性疾病，并推测这些被诱导出的IL-17（+）IFN-（+）细胞可能是银屑病发生的病因。,集愠咸运芫桁栋甲摩捌咐歃蚰释蟓贝渍骐湓憨贴波辽冠荞庸刈讯咝咸诙艟岱五掎氛检连赍逝抖芡总弱贡妥顾赵犯鸸绋唆览琐尊舀讶誊颓绂凹,结语,IL-23/Th17细胞轴在银屑病的发病机制中起到关键作用，而最新的研究表明银屑病是一种Th17细胞介导由IL-23作为驱动因素的免疫性皮肤病。 因此可以推测，用抑制IL-23产生的方法可以阻断Th17细胞的异常增生，从而达到治疗银屑病的目的。 实际上，针对IL-23 p40亚单位的单克隆抗体应用于银屑病患者，已经取得显著的临床疗效。,洲咚铷筐惟裱岱场鸨蒎时抚褛老房揉稻瞽跣铅抚绑肚舨鹩瘵赌亡样郡嗷职病楂碛揆狮纭在态绷拱枷缓浚诌服搛榍给栩羚趔捕函哚咋材颍工帕收乖钏镉皑,多数科学家认为，该单抗治疗银屑病有效的主要机制在于抑制了IL-23的生物活性。据此，如果能够研发一种特异抑制IL-23，即针对p19的单克隆抗体，将会为改善银屑病症状，解除患者的病痛做出更大