药物与急性肾损伤课件

4/30/2019,急性肾损伤与抗生素剂量,宁波市第一医院重症医学科 朱永定,4/30/2019,合理用药检查 患者男性，82岁，AECOPD,急性冠脉综合症1月8日收入院。 肾功能BUN30.9mmol/l,Cr274.8umol/l。 予头孢他定针2.0 ivgtt q8h联合莫西沙星针0.4ivgtt qd抗感染。后改美罗培南针1.0 ivgtt q8h. 点评：提醒医生。,4/30/2019,第二次点评： 多次肾功能检查均升高 患者，82岁高龄，且肾功能检查提示中重度损害（内生肌酐清除率为16ml/分），头孢他定及美平主要由肾脏排泄，当内生肌酐清除率下降时，清除半衰期延长，需要减少剂量，延长给药间隔；按照说明书要求，头孢他定在65岁以上老年患者一日最高剂量不超过3g。,4/30/2019,同意我的用法？ 同意点评专家意见？,4/30/2019,严重感染时BUN,Cr能否真实反映患者肾功能？ 血BUN,Cr高有无肾前性因素，有无炎症性损伤，严重脓毒症抗生素剂量是否需调整？,4/30/2019,4/30/2019,1月8日肾功能BUN30.9mmol/l,Cr274.8umol/l。 1月9日肾功能BUN28.77mmol/l,Cr194.1umol/l。 1月14日肾功能BUN27.73mmol/l,Cr209.1umol/l。 1月16日肾功能BUN24.64mmol/l,Cr174.1umol/l。 1月17日肾功能BUN26.15mmol/l,Cr187.2umol/l。 1月20日肾功能BUN23.66mmol/l,Cr156.7umol/l。 1月23日肾功能BUN17.17mmol/l,Cr104.9umol/l。 1月24肾功能BUN13.16mmol/l,Cr104.1umol/l。 1月30日肾功能BUN9.63mmol/l,Cr69.7umol/l。,4/30/2019,入院时血BUN Cr高为急性肾损伤引起，平时患者肾功能好。 随感染的控制，患者肾功能好转，并不因为抗生素“超剂量”肾功能减退。,4/30/2019,理论依据？,4/30/2019,ADQI第三次国际共识会议,很多非肾功能因素干扰尿素氮和肌酐水平，如容量负荷状态、代谢、出血、激素、横纹肌溶解、药物。GFR指标符合SMART标准。 尽量选择更接近临床终点指标，比如稳定状态下肌酐水平。,通过建立数学模型，从Scr推算GFR或Ccr MDRD公式（常用简化公式） GFR(ml/min) =186(Scr)-1.154(年龄)-0.203(0.742 女性 ) Cockcroft-Gault（CG）方程,CKD患者肾小球滤过率（GFR)评估,Shwartz公式（儿童）： GFR(ml/min/1.73m2)=0.55身高(cm)/血清肌酐(mg/dl）,Scr受肌肉总量、年龄、性别影响,GFR = 100ml/min,GFR 50ml/min,Cr = 135 umol/L,年轻 男性,老年 女性,单独Scr指标难以正确评价肾功能,其他影响因素：种族、小肠中细菌过度繁殖降解、药物、实验室检测法,CKD患者肾小球滤过率（GFR)评估,肾脏损伤的定义,AKD,AKI,CKD,KDIGO 2011,National Kidney Foundation. Kidney Int. 2013 Jan; Suppl (1):S1-150,急性肾损伤定义和分期,AKI诊断标准及分期 48小时内Scr上升0.3mg/dl（26.4mol/l），或7天内较原水平增高50%以上，或尿量减少0.5ml/kg/hr6小时,KDIGO 2011,National Kidney Foundation. Kidney Int. 2013 Jan; Suppl (1):S1-150,4/30/2019,ADQI第四次国际共识会议,提高危重病患者存活率措施降低器管衰竭发生率，包括ARF.,4/30/2019,早期、恰当、足量的抗生素治疗，是重症监护病房（ICU）中危重患者尤其脓毒症患者临床转归的重要决定性因素。 抗生素的抗菌谱充分而恰当，一旦出现感染临床症状尽早给药，并根据患者的病情给与有效剂量。,起始充分治疗与重症血行感染患者死亡率,多中心、前瞻观察性研究，评估30个ICU中339例血行感染患者给予起始充分治疗和起始不充分治疗的死亡率，其中184例患者是感染性休克。,*P0.05,Valls J, Rello J, Ochagava A, et al. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest. 2003 May;123(5):1615-24,*,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy，IAT),目标：覆盖可能的病原菌,恰当治疗 (Appropriate Therapy, AT),American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416.,起始充分治疗 (IAT),4/30/2019,在感染早期，部分患者心输出量增加，继而肾血流增加，肌酐清除率增高，抗生素的血药浓度会下降； 由于毛细血管渗漏，蛋白结合率下降，表观分布容积（Vd）增加，也导致血药浓度下降。,4/30/2019,近年来研究发现，恰当的治疗时机和优化的抗生素剂量也非常重要，尤其对于ICU危重患者。 因为这部分患者存在肝、肾、胃肠、心脏等各种器官功能障碍，影响了药代动力学（PK）参数，从而导致ICU危重患者抗生素用药剂量的改变。,4/30/2019,4/30/2019,抗生素剂量的确定依赖于以下四个方面： 可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标， 病原体的敏感性， 药物的Vd（可能决定按时给药的血药浓度） 药物的清除率（决定下次给药的时间）。,4/30/2019,药物Vd: Vd决定初始剂量（负荷剂量），受到疾病严重度、药物的脂溶性及患者水肿状态等影响。对于ICU患者，Vd随疾病严重度而增加，且水溶性抗生素的Vd也会增加，因而这类患者的抗生素应用起始剂量应高于标准剂量,4/30/2019,负荷量=Vd*目标血药浓度*体重 不用负荷量需4-5个半衰期。,4/30/2019,PK/PD相关指标： 时间依赖型抗生素 浓度依赖型抗生素,4/30/2019,病原菌敏感性： ICU内的病原体对抗生毒的敏感性下降，需要增加剂量以达到PK/PD目标值。,4/30/2019,随着ICU中耐药病原菌逐渐增多，当抗生素MIC为4、8、16或32mg/L时，是否可使用抗生素？ 2006年有病例报道，美罗培南2g q8h联合治疗可有效控制MIC32mg/L的复杂性腹腔感染（cIAI）。,Jonh Hopkins 2012-2013抗生素指南,4/30/2019,MDR和产KPC酶耐碳青霉素烯酶GNB *MEP 2.0q8h滴注3h *CFP 2.0负荷量30min,此后6.0持续滴注 *CZD 2.0负荷量30min,此后6.0持续滴注 *Pip/Tzb 3.375q4h滴注4h,或4.5q6h滴注4h Colistin 5mg/kg首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0滴注q4h Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h,4/30/2019,CLSI修改折点的同时也明确了折点对应的推荐给药剂量，建议美罗培南1g q8h，亚胺培南1g q8h或0.5g q6h。研究表明，如果细菌对碳氢霉烯类的MIC4，患者死亡风险增加，而MIC2时，仍有16%的死亡率，这些证据支持碳青霉烯类折点将为1。,4/30/2019,CLSI折点的调整及临床应用 根据2012年CLSI折点，对于肠杆菌科细菌，三代头孢的敏感由8下降到1，而4为耐药；碳青霉烯类中美罗培南、亚胺培南的敏感性由4下降为1，厄他培南敏感由2下降到0.25,4/30/2019,药物清除率： 对于ICU患者，在肌酐清除率增加时，使用头孢类或碳青霉烯类药物时也应考虑增加剂量，以保证疗效。,4/30/2019,维持量=CI*Cp*t