药物应用中肝功能受损处理策略课件

他汀药物应用中 肝功能受损的处理策略,北京协和医院心内科 严晓伟 2007/10/13 GWICC,提纲,美国国家脂质协会(NLA) 他汀安全性工作组报告肝脏安全性 临床实践中如何正确处理他汀的肝脏安全性问题,他汀是挽救生命的药物, 但是，患者必须坚持长期治疗才能获得这种益处 对危险的担忧会影响患者长期坚持服药 一些因素如对药物的熟悉和控制有利于危险管理，相反，缺乏这些，再加上恐惧/厌恶，会产生很强的负面影响,服用他汀患者在肝脏方面的问题,他汀治疗增加肝功能检测（LFT）次数吗？ 他汀相关的LFT次数升高预示肝功能异常或损伤吗? 他汀引起肝功能衰竭，需要做肝脏移植或者会导致死亡吗？ 在接受长期他汀治疗的患者，应当进行常规LFT监测吗？ 如果患者发生LFT3 倍正常上限的情况，该怎么处理？,ALT 3 x ULN的患者数/100,000 病人年,(21项大型他汀研究， 共180,000名患者，平均进行3年),首先假定他汀能够引起肝功能衰竭, 为了从110位ALT持续升高的患者中找出统计学上的0.1位可能发展成肝功能衰竭的患者，每100,000个患者中将有1人需要每年监测ALT，平均监测3年。,Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C,急性肝衰竭和他汀应用之间的关系,FDA报告了13个与洛伐他汀相关的急性肝衰竭(ALF)案例 ，默克公司报告了 9个 与洛伐他汀相关的急性肝衰竭案例， 报告率为1/114万病人年 该比率约等于美国先天性ALF的发病率 截止1999底， FDA报告了30例ALF，等于1/百万病人年的发病率 在未服用他汀的普通人群中，ALF的危险为1-2/百万人 在1999-2002年中接受过肝移植的51741名患者中，1 名正在服用他汀治疗3,1Tolman KG. Am J Cardiol. 2002;89:1374-1380 2Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C 3Russo MW et al. Liver Transpl. 2004;10:1018-1023,NLA肝脏专家组的结论,在无症状患者中，无需常规肝脏生化检查，因为:,他汀治疗导致的不可逆肝脏损害极其罕见 常规检查也不大可能能检查出这些非常罕见的、可能发生显著肝损伤的患者 常规检查能够检查出转氨酶水平的升高，据此，医师可以换用另一种他汀治疗或停止他汀治疗,Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C,已有肝脏疾病患者，他汀应限制使用吗?,Chalasani N et al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292,NLA肝脏安全性专家组的建议,无需监测肝功能，但需监测肝中毒的各种症状，如黄疸、不适、疲乏、无力等 考虑应用游离胆红素检测肝功能异常 (而不是 ALT/AST) 如果发现肝脏损伤的客观证据，停止他汀的使用 如果在他汀治疗期间，ALT或AST在13倍正常上限之间，不必停用他汀；ALT或AST超过正常上限3倍，随访病人并重复测试，不必停用他汀 慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者和代偿期肝硬化患者可以安全地接受他汀治疗,McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C,结论, 他汀象阿司匹林一样安全，其降低心血管疾病危险的作用即使不比阿司匹林好，也是和它一样的 每百万个胆固醇升高的“危险”患者使用他汀治疗： 每年约避免 10,000 例 心脏病发作或脑卒中 1-2 个患者可能发生严重不良反应 问题并不是太多的患者使用他汀有不良反应问题是太多的人可能对他汀的不良反应无谓的恐惧而拒绝使用他汀,提纲,美国国家脂质协会(NLA) 他汀安全性工作组报告肝脏安全性 临床实践中如何正确处理他汀的肝脏安全性问题,他汀治疗期间出现肝酶异常,他汀药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病、酒精滥用、脂肪肝等？ 肝、胆、胰疾病等？ 其他可能引起肝功能损害的药物？ 非肝源性转氨酶升高？ 心肌损害、肺栓塞；溶血、再障；肌肉疾病（ 皮肌炎、进行性肌营养不良等）； 甲状腺疾病；剧烈运动；巨-AST血症（特点：AST升高为主，AST/ALT1，一般5xULN，否则考虑肝脏累及，常合并LDH、CK等酶学改变.）,他汀引起肝酶升高的剂量依赖性,持续*ALT3xULN（%）,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,30,40,50,60,70,20,LDL-C降低幅度，(%),Atorvastatin (10-80mg/日),Simvastatin (40-80mg/日),Lovastatin (20-80mg/日),*持续：连续2次,发生率1%,Am J Cardiol 2003; Davidson M, Exp Opin Drug Saf 2004,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。 转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,年老 性别 并存疾病(包括肝病) 联合用药 饮酒 他汀的种类,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关 肝酶异常,减量/停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%仍可自行下降 (一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀, 罕见肝衰竭的报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀与肝功能衰竭,应用他汀者肝衰罕见（百万分之一），并不高于对照人群。 肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体出现自身免疫性肝损伤。 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭。 所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生。,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀无关！,美国成人血清转氨酶升高原因分析,1988-1994年NHNES III调查了15676名成年居民,7.9%人群血清ALT和/或AST升高,31% 有明确病因,69% 原因不明,主要与以下原因有关： BMI 腰围 高TG血症 IFG 女性还与DM和高血压病有关,其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%,Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,血清转氨酶异常危险因素分析,Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性铁路工人体检，282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与 9783例健康成人作对照：,肥胖 缺乏运动 高TC血症 高TG血症,嗜酒 高TG血症 2型DM,与ALT升高密切相关因素：,与AST升高密切相关因素：,减肥对超重成人ALT的影响,结果： 17例体重下降 10% , 18例 10%, 4例体重增加 平均体重每下降1，血清ALT水平降低8.3% 体重下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退,Gastroenterology 1990;99:1408-13,39例超重/肥胖者 其中31例血清ALT升高，这些患者主要为NAFLD,入选患者,低热卡饮食和体育锻炼治疗,随访 1612月,不明原因转氨酶升高原因分析n=248,Ratziu, et al. J Hepatol 2006,基本正常肝组织,在无症状性孤立性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织 根据定义，至少2.5%的健康个体血清肝功能指标异常 肝脏组织学损害呈一过性改变 随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常 不均质性病变，肝活检取样误差,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高 警惕重症肝炎/肝衰竭 加强代谢紊乱的控制 避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥 联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣 停用可疑损肝药物,他汀相关转氨酶异常的处理,合并严重肝损伤和肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者 轻度增加，无需停药 半月内连续两次 3xULN，减量或换药 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,肝酶异常患者能否使用他汀？,他汀在NAFLD治疗中的应用,Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States,1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597. 2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18. 3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562. 4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0. 5. Adapted from /new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02. 6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.,NAFLD-当代医学领域的新挑战,患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。 单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。 脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。 NAFLD 10-20%？NASH 15-25%肝硬化30-40% 肝病残疾和死亡。 脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。 NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。,NAFLD的治疗目标 -中国脂肪肝诊疗指南2006,鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少症状性胆石症的发生； 附加要求：防治NASH，阻止肝病进展，减少肝硬化的发生。,亚太地区NAFLD处理原则2007年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。 NAFLD患者使用他汀类药物是安全的， 根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chalasani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007,中国NAFLD诊疗指南：调脂药物 参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标,用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？ 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 药物选择 他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥 贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐 普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,他汀治疗NAFLD临床试验,NAFLD的疗效评估,症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分 人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小 临床事件：肝病和代谢紊乱相关事件，特别是血管事件 实验室指标：肝功能、血脂、血糖/IR，必要时查氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化血清学标记物 影像学：体脂和肝脏脂肪多少及分布，有无肝硬化、肝占位、胆道病变征象，有无动脉硬化 肝活检：肝组织学损伤的真实变化 不良反应：药物副反应、药源性疾病,他汀治疗过程中的监测-国外,肝脏安全性检查： 基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)