肺癌的诊断及治疗方法研究.doc

肺癌的诊断及治疗方法研究姓名：范晓敏学号：04002102 摘要：肺癌因早期难以发现，晚期治疗困难，医学上很棘手。而现今诊断的敏感度及准确度，已可让早期病患现形，至于晚期病患的治疗也出现契机，可以运用多种方法来治疗。关键词： 早期鉴别 化疗 放疗 手术 生物治疗 多学科治疗一，早期肺癌鉴别诊断肺癌病例按肿瘤发生部位、 病理类型和病程早晚等不同情况，在临床上呈现的症状和线征象也多种多样，极易与其它肺部疾病混淆。因此，肺癌特别是早期病例的鉴别诊断，对早期诊断早期治疗具有重要意义。（一）肺结核病1肺结核球 易与周围型肺癌混淆。肺结核球多见于青年病人。病变常位于上叶尖、后段或下叶背段，一般增长不明显，病程较长，在线片上块影密度不均匀，可见到稀疏透光区，常有钙化点，边缘光滑，分界清楚，肺内常另有散在性结核病灶。粟粒性肺结核的线征象与弥漫型细支气管肺泡癌相似。粟粒性肺结核常见于青年，发热、盗汗等全身毒性症状明显，抗结核药物治疗可改善症状，病灶逐渐吸收。肺门淋巴结结核 在线片上的肺门块影可能误诊为中央型肺癌。肺门淋巴结结核多见于青幼年，常有结核感染症状，很少有咯血，结核菌素试验常为阳性，抗结核药物治疗效果好。 值得提出的是少数病人肺癌可以与肺结核合并存在，由于临床上无特殊表现，线征象又易被忽视，临床医师常易满足于肺结核的诊断而忽略同时存在的癌肿病变，以致往往延误肺癌的早期诊断。因此，对于中年以上的肺结核病人，在肺结核病灶部位或其它肺野内呈现块状阴影，经抗结核药物治疗肺部病灶未见好转，块影反而增大或伴有肺段或肺叶不张，一侧肺门阴影增宽等情况时，都应引起结核与肺癌并存的高度怀疑，必须进一步作痰细胞学检查和支气管镜检查等。 （二）肺部炎症支气管肺炎 早期肺癌产生的阻塞性肺炎易被误诊为支气管肺炎。支气管肺炎一般起病较急，发热、寒战等感染症状比较明显，经抗菌药物治疗后症状迅速消失，肺部病变也较快吸收。如炎症吸收缓慢或反复出现，应进一步深入检查。肺脓肿 肺癌中央部分坏死液化形成癌性空洞时，线征象易与肺脓肿混淆。肺脓肿病例常有吸入性肺炎病史。急性期有明显的感染症状，痰量多，呈脓性，有臭味。线片上空洞壁较薄，内壁光滑，有液平面，脓肿周围的肺组织或胸膜常有炎性病变。支气管造影时造影剂多可进入空洞，并常伴有支气管扩张。（三）其他胸部肿瘤肺部良性肿瘤 肺部良性肿瘤有时须与周围型肺癌相鉴别。肺部良性肿瘤一般不呈现临床症状，生长缓慢，病程长。在线片上显示接近圆形的块影，可有钙化点，轮廓整齐，边界清楚，多无分叶状。肺部孤立性转移性癌 肺部孤立性转移癌很难与原发性周围型肺癌相区别。鉴别诊断主要依靠详细病史和原发癌肿的症状和体征。肺转移性癌一般较少呈现呼吸道症状和痰血，痰细胞学检查不易找到癌细胞。纵隔肿瘤 中央型肺癌有时可能与纵隔肿瘤混淆。诊断性人工气胸有助于明确肿瘤所在的部位。纵隔肿瘤较少出现咯血，痰细胞学检查未能找到癌细胞。支气管镜检查和支气管造影有助于鉴别诊断。纵隔淋巴瘤较多见于年轻病人，常为双侧性病变，可有发热等全身症状。二，中晚期肺癌治疗一手术治疗1、肺癌手术指征，为I、II期及部分IIIa期NSCLC，对SCLC己打破了以往认为不适于手术治疗的观点，I期SCLC先行手术切除已得到国内外共识，II期SCLC术前化疗的观点有所不同，仍于研究中，而对期别较晚的III期SCLC应以化疗为主、为先，如化疗成功，病员年龄较轻、全身情况良好，可继以手术治疗。2、手术治疗方案以叶切为主，根治性手术要求完全切除原发灶、转移性淋巴结及肉眼可见的受侵邻近组织，手术中应打开纵膈，细心探查、摘除所有可见的胸内淋巴结，标记所有部位，连同肺标本送检病理。3、术前治疗近年颇受重视，其目的期望缩小局部病变、提高手术全部切除率、控制微转移灶。4、术后治疗手术中未能切除的肺癌，术后局部放疗有益已得公认。术后化疗在SCLC中很为重要，对生存期影响大，且需3个周期化疗，II、III期NSCLC术后化疗的必要性较为一致，I期NSCLC仍属争论。二放射治疗(放疗)放疗是一个局部治疗，在肺癌中应用较为广泛，主要治疗对象为III期肺癌和缓解IV期病员的症状，包括骨、脑转移等用作减症治疗，达到改善生活质量、延长生命的作用。放疗设备近年己逐渐换代，全国各大城市几乎均采用了直线加速器，然而仍有采用钻60者，近年来合体放射治疗(适形治疗)方法受到重视，其特点是照射剂量分布和肿瘤立体形状完全相符，既提高了肿瘤照射剂量，也明显降低了对周围正常组织的损伤。 1、肺癌放、化疗联合应用近年通过多个国际多中心随机研究，较一致的认为放疗结合化疗较单纯放疗有较长的生存期，理论上也提示放疗、化疗结合有益。在细胞动力学周期中，放疗杀伤癌细胞作用点为G2、M及G1后期，对S期无作用，而化疗的主要作用点为S期，因此放疗能对化疗抵抗的癌细胞起补充杀灭作用，二者联合治疗的优点不言而喻。化放疗(Chemoradiotherapy)为国内外热衷的临床研究，围绕化疗和放疗的时序安排，大致可分为序贯(前后序贯)、同步和交替化放疗三种形式，目前虽尚无确切的证据肯定何者为佳，但多数专家认为同步化放疗能提高局控率和生存率，且化疗倾向于以DDP为主要药物的方案。2、术中放疗对象主要为估计切除不全的IIIb期NSCLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量(1525Gy)照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。3、脑预防性照射(PCI)SCLC脑转移可达2537，随着生存期的延长脑转移将增加，存活2年以上患者的脑转移达80，是否需行颅部预防性照射目前仍在研究中。Bunn报告了早期的非随机研究共583例，SCLC未接受PCI者，其脑转移发生率为22；另355例用PCI者脑转移率明显较低，仅8。国外1980年至1993年的五组脑预防性照射随机分组研究的结果显示能显著降低脑转移的机会，但是并不能提高生存率，因此，观点未见统一，目前倾向性意见是对SCLC脑部预防性照射限于肺原发灶治疗后达CR者，为提高患者的生存质量可考虑预防性脑放疗，对肺部病变末完全控制者无意义。三化学治疗(化疗)近10年中随着新有效抗癌药物的不断问世及新方案增多，化疗的疗效明显提高，SCLC联合化疗的缓解率(RR)提高到6090，CR达3040%，NSCLC对化疗的敏感性差，70年代联合化疗的缓解率仅1520，近年有明显改善，RR达4060，CR为1020。1、常用于肺癌的化疗药物环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VPl6)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨呤(MTX)为SCLC常用化疗药物，单药RR在3060间，NSCLC由于存在细胞的异质性、耐药性及个体差异等因素，制约了NSCLC疗效的进一步高，为今后有待研究的方向，常用药物中氯氨铂(DDP)在NSCLC治疗中目前最受人注目，被认为是IV期NSCLC病员得以延长生命的原因，几乎成NSCLC联合方案中必不可少的常用化疗药物，又可用作放疗增敏剂。此外，其它用于NSCLC化疗药物的单药RR15者有IFO、VPl6、丝裂霉素(MMC)、长春花碱酰胺(VDS)、ADM、表阿毒素(EPI)、异长春花碱等。2、肺癌新有效化疗药物简介紫杉醇类：有2种药物已进入市场，泰素(Taxol)和泰素帝(Taxotere)，都是继春碱类药物后开发的新的抗有丝分裂药物，可促进微管双聚体装配，抑制其多聚化。喜树碱及其衍生物：是化疗药物中唯一的拓扑异构酶I抑制剂，干扰DNA复制，近年涌现出CPT-11，Topotecan等一批旨在减轻毒副作用和提高疗效的喜树碱衍生物。健择(Gemcitabine，GEM)：是嘌呤嘧啶类似物，结构类似阿糖胞嘧啶，系其氟化衍生物，较之更易进入癌细胞内堆积，有利于发挥抗癌活性，是一种抗代谢药物。异长春花碱(NVB)：为长春碱类药物，单药剂量在25-30mgM2，其主要血液毒性为中性白细胞降低和神经系统毒性。Edatrexate(ETX)：是MTX衍化物，也是一种双氢叶酸还原酶，单药剂量80mg/M2W，连续12次，NSCLC的RR l0-30，ETX联合方案如MMC，VBL(EMV方案)，RR为60，但毒性反应仍成为限制应用的原因。高剂量表阿霉素(HD Epirubicin)：表阿霉素是剂量依赖药物，近数年来高剂量EPI被作为新药应用于NSCLC。四生物治疗生物治疗是一种有扩大本身免疫活性细胞，提高人体对肿瘤细胞杀伤能力的治疗，既具有自身肿瘤细胞高度识别力，且毒性反应低，这种治疗受到医患欢迎。70年代末以前，其临床疗效尚不理想，80年代后随着免疫生物学、肿瘤免疫学及分子生物学的迅速发展，遗传工程、细胞工程技术日益成熟，90年代后免疫生物治疗又作为肿瘤治疗的重要组成部分，目前免疫生物治疗肿瘤尚无完整和足够的资料可具体提出其在肿瘤治疗中的适应症、给药方法和剂量，但经过多年临床实际应用已有了初步结果，其作用机制并不单属免疫治疗，更重要的是在于抗肿瘤新生血管形成，以控制转移、复发，然而这并不意味着可以取代目前的肺癌常规治疗。基因治疗大致可分为基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement和基因封闭(gene flock)，其中以基因添加为目前较为推祟的基因治疗策略，系额外地将外源基因导入细胞使其表达，有报告9例NSCLC以WtP53直接注入肿瘤，内6例发现凋亡细胞百分比增高，7例中3例肿瘤缩小，已进入临床前试验，但尚无适当运载系统影响试验，但至今未见有关肺癌的完整报告。五多学科治疗多学科治疗(multimodality therapy)亦称为综合治疗或多方法学治疗，在人类与肺癌的长期斗争中，人们已经认识到任何单一治疗的不足，肺癌作为一种全身性疾病，不论是局部或全身治疗均有其各自局限性，于是萌发了局部与全身治疗的有机结合，以发挥两者各自的优势，互补所短，由此多学科治疗应运而生。(一) 多学科治疗的基本原则病期检查能反映病期的早晚和对机体影响的程度，结合病人的身心情况进行综合评估，权衡利弊，制定治疗方案，这是多学科治疗的基础。1、组织学类型的决定为制定多学科治疗中必不可少的一项：即使不能分出具体类型或临床诊断，也应根据临床病程、影像诊断及细胞、组织学分辨为SCLC或NSCLC，以求较正确制定合适的治疗方案。2、务必做好TNM分期，病期是多学科治疗选择方法的重要条件：TNM分期检查对判断病情轻重，选择治疗方法和制订最佳治疗方案起决定性意义，临床不乏因勿视分期检查贸然手术，术后数月出现脑、骨等部位的转移，导致病员接受不必要的手术痛苦，甚至加速病情恶化，临床分期检查精确性虽逊于手术分期、病理分期，但可以较早确定原发灶大小、病变范围和有无远道器官转移，考虑局部治疗与全身治疗何者为妥，具有决定性作用。 (三)深刻认识肺癌的难治性1、癌细胞存在异质性异质性的癌细胞对化、放疗敏感性不同，当敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖补充，在NSClC中表现更突出，为治疗上棘手的问题。2、重视肺癌细胞生物学行为，有助于估计病情发展趋势不同组织类型的肺癌有不同的生物学行为。可从倍增时间(TD)、转移快慢、全身状况、恶性程度及对放疗和化疗敏感性等生物学行为来加以评估，SCLC倍增时间最短，仅75.9天，生长迅速，转移快，恶性度高，但对化疗和放疗最敏感，所以化疗是SCLC治疗必不可少的重要组成部分。NSCLC中，鳞状细胞癌和腺癌占绝大多数，鳞状细胞癌倍增时间居中为92天，局部增长为主，转移慢，对放疗和化疗敏感性差于SCLC而强于肺腺癌。肺腺癌倍增时间为168天，原发灶增长虽然不快，有时表现较为缓慢，但易有远道转移的倾向，临床不乏见到原发灶23cm而有远道转移者，如先出现脑部症状被诊为脑瘤而手术，经病理诊断为转移性脑瘤，其后才发现肺部病灶仅1.7cm，方知源于肺腺癌。3、肺癌分子生物学表达和化、放疗敏感性相关文献报告中，己知很多癌基因、抑癌基因和化疗敏感性相关，如腺癌中K-ras基因表达者，恶性度高，对放疗和顺铂等药物不敏感，CerbB2基因的过度表达在肺腺癌有易浸润和发生固有耐药性的特性。初治的SCLC有N-myc过度表达者提示浸润性强、对化疗不放感。这些肺癌分子生物学的改变可作为基因水平上判断对化、放疗的敏感性，对指导治疗有一定的实用价值。4、肺癌细胞的耐药性随着抗肿瘤药物的广泛应用，耐药性成为临床肿瘤化疗失败最常见和最难克服的问题之一，按耐药性质可分成2种，固有性或称原发性耐药：从治疗一开始即表现出对药物的高度耐受；获得性或称继发性耐药：即从治疗后逐渐形成的耐药性，耐药的癌细胞亚群比例亦随之增加。耐药发生的原因是多因素综合的结果，包括肿瘤细胞异质性，也涉及患者年龄、器官功能、酶和内分泌等的内在环境因素有关，其中尤以肿瘤细胞的耐药与基因扩增及其表达产物的相关性更大。目前已知P-糖蛋白基因被称为mdr多药耐药基因，其中mdrl基因表达水平和人癌细胞的多药耐药成正比，其拷贝数可扩增数十甚至上百倍，耐药细胞株P-g表达可升高到占细胞膜总蛋白量的70，可耐受化疗剂量增加到成百上千倍，NSCLC标本上P-g表达明显高于SCLC，符合临床所见，但在同一标本不同部位P-g表达水平不同，提示P-g表达分布的不均性。谷脱甘肽S转移酶是正常人体中具有灭活排除有害物质作用，也包括抗癌药物在内，如其含量过高，必然降低化疗药物的有效作用，谷胱甘肽(GST)有3个同功酶，其中GST增加对烷化剂、蒽醌类药物的耐药有关，GST和亚硝基类抗癌药的耐药有关，GSTII为肿瘤组织中最常见的一种同功酶，它和顺铂耐药有关，此外，它还和丝裂霉素(MMC)、长春新硷(VCR)、阿霉素(ADM)耐药有关。上海市胸科医院曾测定NSCLC 44例标本中的GST表达，结果原发部位肿瘤细胞表达的GST低于胸内淋巴结，分别为25和60，且期别晚者表达较高。总之耐药基因的测定为选用化疗药物提供信息，可籍以提高化疗效果，目前正于积极研究探索中。(四)局部与全身治疗有机组合是多学科治疗的核心局部与全身治疗的作用机制不同，各有所长也各有所短，如何按不同期别进行局部与全身治疗最优化的组合，更好地发挥两者的互补性，于是出现了形式多种的组合方案。从类型、病期、全身状况、器官功能、病程等综合分析，决定治疗方案，企图找出最适合的治疗模式，又能进一步提高疗效。总之，多学科治疗有其理论基础，亦符合临床实际，又有一套客观评估病人身心和病情的方法，结合肺癌组织类型的生物学特征来估测病情发展的趋向，采用现有的治疗手段，尽可能综合局部与全身治疗优势，合理地有计划地制订出多学科治疗方案。所以，多学科治疗的构思严密，有较强的科学性，有一定的法则可遵循，决非是局部与全身治疗任意的凑合。 (五)多学科治疗方案的研究手术、放疗、化疗是肿瘤治疗的三大支柱，也为多学科治疗方案中主要的方法。随着生物高科技的发展，很多生物制品的生产如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等，免疫活性细胞过继输注技术如IL-2/LAK也相继入选临床应用，参加到多学科治疗方案中，己取得一定的较好的结果。1、NSCLC多学科治疗(1)手术前治疗：手术治疗对IIIa期病员的效果较差，其中尤以N2(纵隔淋巴结转移)的存在为主要构成预后不良的原因。因此，术前给予化疗或放疗，以求缓解病情，提高手术切除率和生存率的研究屡见报告。有2个单位共175例可手术切除的IIIa期NSCLC进行术前治疗研究，采用MVP方案(丝裂霉素、长春地辛、顺铂)23个周期，获6472的缓解率，5665全部切除率，814手术标本中末见癌细胞，称之为组织学全部缓解(HCR)，中位生存期为1918.6个月，3年生存率为4041，至于术前放疗对IIIa期NSClC虽可改善切除率，但对生存率无益。(2)诱导治疗(Induction therapy或Neoadjuvant therapy)系指病变范围大，估计手术不能完全切除的III期为主的NSCLC，以化疗创造手术条件。国外14家医院共680例，采用顺铂为主的MVP方案化疗23周期后，其缓解率为4069，手术率为1590，全部切除率为2953，中位生存期为922个月(中数值16个月)。1年生存率为4368，仅1家报道5年生存率为26，但诱导治疗的手术死亡率偏高。化疗虽也可造成肺纤维化而影响肺功能，尤以丝裂霉素会降低肺弥散功能。但诱导治疗的结果似乎利大于弊，值得进一步研究。此外，亦有用放疗作诱导治疗并有一定作用，但只能缩小T3或T4，对纵隔淋巴结转移作用不大。支气管动脉化疗的局部作用强，副反应少，在静脉化疗失败后仍可采用该法作诱导治疗。(3)非根治性手术的多学科治疗：