医学第四十八章抗恶性肿瘤药物

1,第四十八章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs,2,肿瘤分类,3,名称,良性： 通常称 “瘤”，如：脂肪瘤； 恶性： 发生于上皮组织：“癌”，如：乳腺癌； 发生于中胚层：“肉瘤”，如：骨肉瘤，纤维肉瘤； 来自胚胎细胞、未成熟组织，“母细胞瘤”； 造血组织：“白血病”； 淋巴组织：“何杰金病（霍奇金病）”。,4,恶性肿瘤的传统治疗方法, 手术 放疗 化疗（药物治疗） 中医治疗,5,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,6,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,7,恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞 肿瘤耐药性逆转 抗肿瘤侵袭及转移 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,8,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（如亚砷酸） 新生血管生成抑制剂（重组人血管内皮抑素） 分子靶向药物：单抗、蛋白酪氨酸激酶抑制剂,9,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶）,10,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物 其他,11,3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物,12,二、作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,肿瘤细胞,增殖细胞群：处于不断按指数分裂增殖的细胞； 非增殖细胞群：静止期细胞（G0期）； 无增殖力细胞：已分化细胞。,肿瘤的生长比率(GF)：增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率； G0期细胞：是肿瘤复发的根源。,13,细胞周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。 可分为以下四期： （1） G1期 （DNA合成前期） （2） S期 （ DNA合成期） （3） G2期（ DNA合成后期） （4） M期（分裂期）,14,根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类： 细胞周期特异性药物： 仅对增殖周期中的某些时相作用较强。 （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷等； （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱、秋水仙碱。,15,细胞周期非特异性药物： 对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。 （1）烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素； （2）抗癌抗生素：如放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等； （3）其他：如顺铂、强的松等。,16,17,18,2. 生物化学角度, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 其他,19,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，干扰核酸代谢，S期，细胞周期特异性 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,20,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 细胞周期非特异性 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡,21, 分类及代表药,（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,22,2. 破坏DNA的抗生素类,细胞周期非特异性 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团， 具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,23,3. 破坏DNA的铂类配合物,细胞周期非特异性 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结； 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。 卡铂 (carboplatin) 4. 拓朴异构酶（TOPO-I或-II）抑制药 细胞周期非特异性 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：TOPO-I；S期 G1和G2期； 胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：TOPO-II；S和G2期； 睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,24,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； 阻止G1S； 肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,25,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 M期，细胞周期特异性 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,26,2. 干扰核蛋白体功能的药物, 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。 细胞周期非特异性 3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,27,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节激素平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 六、其他 三氧化二砷：促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡； 急性早幼粒细胞白血病,28,分子靶向药物,A 分子靶向治疗药物：根据肿瘤细胞中的分子生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的差异而研发的药物统称为分子靶向治疗药物。 B 分子靶向冶疗药物的作用机制： 一、机制：科学研究还未明确； 二、相关机制：分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。,29,C 药物分类： 按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传道。,2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制蛋白酪氨酸激酶，阻断信号传道。,30, 按药物作用位置和方式不同分类： 1、 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等； 2、 作用于血管细胞的血管内皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等； 3、 用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar； D 特点： 一、以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶向点，抑制或杀死肿瘤细胞，而不损伤人体的正常细胞； 二、价格昂贵：机制未明；标准未定；新工艺较难。,31,第三节 抗恶性肿瘤药的联合用药原则、毒性反应和耐药性,一、联合用药原则 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期非特异和特异性药物； （2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑：作用于不同生化环节 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑： （1）减少毒性重叠： （2）降低毒性： 4. 从抗瘤谱考虑：选用敏感的药物。 5. 给药方法：,32,二、毒性反应,1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除激素类、L-门冬酰胺酶外，大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,33,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、L-门冬酰胺酶、紫杉醇,34,2. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸,35,三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)： 对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性 (acquired resistance)： 有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。 多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）： 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,36,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,37,38,被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 观察版 2001-10-18,39,纳米科技（nanotechnology) 定义：在纳米尺度（0.1100 nm)下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。 目标：直接以原子和分子来构造具有特定功能的产品。,40,喜树（珙桐科乔木）,41,西藏鬼臼（小檗科）,42,长春花,长春碱,43,三尖杉,44,增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。 相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。,45,即先用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将肿瘤细胞阻滞于某时相（如G1期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。,46,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而强的松和博来霉素等的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性