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哈高科白天鹅药业集团公司文件标题固体生产线设备、容器具清洁残留验证及时限确认方案文件编号VTP-CD-0100500文件页数第2页/共20页 固体生产线设备、容器具清洁残留验证及时限确认方案方案起草人签字日期审核人签字日期生产部部长采购储运部部长设备工程部部长质量控制部部长质量保证部部长生产副总方案批准人签字日期质量副总目 录1、概述2、目的3、范围4、职责5、时间进度6、人员培训7、文件/资料确认8、验证依据9、验证用仪器的确认10、清洁合格标准的制定方法通则11、取样方法12、最难清洁物（参照物）的确定13、清洁接受标准14、本次清洁验证标准汇总15、验证过程16、偏差与变更17、结果分析及评价、建议18、再验证周期19、附件清单附表一 附表二 附表三 附表四附表五附表六附表七哈高科白天鹅药业集团公司文件标题固体生产线设备、容器具清洁残留验证及时限确认方案文件编号VTP-CD-0100500文件页数第20页/共20页1、概述1.1为保证产品质量、避免污染及交叉污染，建立了D级洁净区容器具清洁消毒操作规程及生产线设备清洁操作程序，清洁目的是减少微粒、微生物、药物残留对后续药品质量的影响，保证产品的疗效、质量和安全性。为对清洁程序实施的效果作一个正确评价，确保按规定的清洁程序操作后的设备、容器具，能真正达到防止污染及交叉污染的效果，我们对D级洁净区容器具清洁消毒操作规程、设备清洁操作规程进行验证。2、目的设备、容器具按制定的清洁程序清洁后，通过目检、化学检测、微生物检测，确认固体制剂生产线设备、容器具经清洁后，不存在来自上批产品或清洁过程中带来污染的风险，以证实设备、容器具清洁程序的有效性。确认当设备、容器具按已制订的清洁规程进行清洁后，能始终如一地达到预定的清洁标准要求。3、范围本方案适用于按固体车间生产线设备清洁操作规程及D级洁净区容器具清洁消毒操作规程（SOP-PM-0000700）对设备、容器具进行清洁残留的验证及清洁时限的确认。4、职责部 门职 责质量副总负责验证的总体规划和协调工作，验证方案和报告的批准，审核验证方案、确认化验结果。生产副总负责验证的协调工作，验证方案和报告的审核生产部负责验证方案和报告的审核设备工程部验证所需计量器具的校正工作质量保证部确保验证文件符合现行GMP规范和相关指导文件的标准负责验证方案和报告的审核，验证试验中的监控、取样、结果评价验证文件的管理。质量控制部负责验证方案和报告的审核，验证试验中的样品检验，出具报告。固体车间主任验证实施小组组长负责验证方案及报告的起草以及验证时间的安排组织相关人员参加培训按文件要求实施验证，负责安排相关岗位人员操作设备、并做好原始记录，验证数据及结果的收集整理，总结并分析验证结果。验证报告的整理5、时间进度计划验证时间：2013年8月 2013年9月6、人员培训在本方案实施前，应对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，见附表一7、文件/资料确认检查操作文件及培训记录是否齐全，所用规程编写是否符合要求；文件资料是否符合GMP管理的要求，见附表二-1、二-28、 验证依据药品生产质量管理规范（2010年修订）药品GMP指南口服固体制剂 7.3 清洁验证验证总计划（SMP-QA-0200600）9、验证用仪器的确认检查验证用仪器是否完好，能否处于正常状态，见附表三10、清洁合格标准的制定方法通则v （1）下一品种的批量（产品分组中的最小批量）-Av （2）取样面积（25cm2/棉签）-Cv （3）与产品接触的总表面积（cm2）-Dv （4）取样回收率（按70%计，具体数值根据取样回收率试验计算）-Ev （5）上一品种生物活性日最低治疗剂量-Fv （6）下一品种每日最高剂量-Gv （7）安全因子（取10）-H10.1化学残留量限度标准计算方法10.1.1分析检测浓度：10ppm擦拭法：表面残留物限度10ppmAEDCH10.1.2生物活性的限度：最低日治疗剂量的1/1000擦拭法：表面残留物限度0.001FGADCE11、取样方法：本次验证对于化学残留取样选取擦拭法，微生物取样选取接触碟法，具体要求如下：方法项目擦拭法接触碟法取样要求取样人员先取细菌检验所需样品，再取残留量检验所需样品。检测项目对活性成分取样微生物取样取样用具无菌棉签、无菌剪刀、试管（未灭菌）培养基取样试液乙醇溶液取样原则棉签取样时，应将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面进行擦拭，但与前次移动方向垂直。取样方法取一支无菌棉签用乙醇溶液充分润湿并在溶剂瓶上挤压至无滴落，在取样部位（应在细菌取样部位附近）按照取样原则擦拭55cm2的面积，剪下棉签头，放入未灭菌的具塞试管内，在试管外标明取样部位号，另外再选取三点同法取样。1.打开培养皿上盖，使无菌培养基表面与取样面直接接触，均匀按压培养皿底板，确保全部培养基表面与取样点表面均匀接触10秒左右，盖上碟盖，做好标记。2.取样后，用蘸有75酒精的湿纱布擦拭被取样表面，以除去残留培养基。并在取样记录记下洁净服编号，取样部位不得再次取样。12、最难清洁物（参照物）的确定12.1目前固体制剂车间所有生产产品产品名称剂型联磺甲氧苄啶片片剂谷丙甘氨酸胶囊胶囊剂12.2参照药典标准列出所有产品成份的溶解情况（表一），清洁过程为溶解过程，所以选择溶解度最差的成份作为清洁参照物，故初步选定联磺甲氧苄啶片中的磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑及甲氧苄啶为清洁参照物。根据磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑及甲氧苄啶在3%碳酸钠溶液中溶解性实验得知，磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧苄啶，最终选择甲氧苄啶为清洁参照物。表一产品名称活性成份水中溶解情况联磺甲氧苄啶片磺胺嘧啶几乎不溶磺胺甲噁唑几乎不溶甲氧苄啶几乎不溶谷丙甘氨酸胶囊谷氨酸微溶丙氨酸易容甘氨酸易容12.3根据12.1项所述确定产品组合为清洁前产品清洁后产品联磺甲氧苄啶片谷丙甘氨酸胶囊13、清洁接受标准13.1目测标准：不得有可见的残留物13.2微生物限度标准：根据药品GMP指南口服固体制剂 7.3 清洁验证，50cfu/碟（55mm）。13.3化学残留限度标准13.3.1根据谷丙甘氨酸胶囊、联磺甲氧苄啶片说明书及工艺得知（表二）数据。表二产品名称活性成份药理活性日最低剂量（F）每日最高剂量（G） 批量（A）联磺甲氧苄啶片磺胺嘧啶800mg4片800mg4片6万片33.18kg磺胺甲噁唑800mg800mg甲氧苄啶320mg320mg谷丙甘氨酸胶囊谷氨酸1590mg6粒1590mg6粒8万粒33.12kg丙氨酸600mg600mg甘氨酸270mg270mg13.3固体车间联磺甲氧苄啶片+谷丙甘氨酸胶囊设备、器具直接接触药品公用表面积见（表三）。表三 类别名称编号单体设备表面积(cm2)不锈钢撮子（平底）1820不锈钢撮子（圆底）280不锈钢接料槽（带把手）20000ZS-515旋振筛GT-JQ-0026594LYK-160D摇摆式制粒机GT-JQ-00410090SBH-200三维运动混合机GT-JQ-00827985LGL-120流化床制粒机GT-JQ-00655466与产品接触的总表面积（D）12223513.4清洁接受标准计算：根据10ppm，日最低治疗剂量1/1000计算批残留量计算，10ppm=10mg/L10mg/kg。根据固体车间产品清洁验证检验方法验证（VTP-TP-0400300）结果取样回收率（E）：甲氧苄啶：78%13.5.1最大残留标准-擦拭法：10ppm 甲氧苄啶表面残留物限度10ppmAEDCH =1033.1278%1222352510=5.3ug/25 cm213.5.2最大残留标准-擦拭法：生物活性日最低治疗剂量1/1000甲氧苄啶表面残留物限度0.001FGADCE =0.0013206800001222352578%=681 ug/25 cm2计算得到的数据被列在表四中表四清洁前产品 清洁后产品谷丙甘氨酸胶囊联磺甲氧苄啶片分析检测浓度：10ppm甲氧苄啶5.3ug/25 cm2生物活性的限度：最低日治疗剂量的1/1000甲氧苄啶681 ug/25 cm2经表四数据比较，选择最严格数值为清洁残留限度标准擦拭法残留限度甲氧苄啶5.3ug/25 cm214、根据13.1、13.2、13.3数据本次清洁验证标准汇总如下检查项目标准目测不得有可见的残留物微生物限度50cfu/碟（55mm）化学残留限度甲氧苄啶5.3ug/25 cm215、验证过程15.1依据联磺甲氧苄啶片、谷丙甘氨酸胶囊工艺规程制定设备、容器具检查项目汇总表种类名称编号是否公用生产前验证工艺同步验证化学残留目测微生物化学残留目测微生物不锈钢盆非公用不锈钢铲非公用不锈钢水舀非公用不锈钢桶（带盖密封）非公用不锈钢桶（带盖密闭）非公用不锈钢搅拌棒非公用不锈钢撮子（平底）公用不锈钢撮子（圆底）公用不锈钢接料槽（带把手）公用ZS-515旋振筛GT-JQ-002公用LYK-160D摇摆式制粒机GT-JQ-004公用SBH-200三维运动混合机GT-JQ-008公用LGL-120流化床制粒机GT-JQ-006公用F30B粉碎机GT-JQ-001非公用ZF-100可倾式夹层锅GT-JQ-005非公用ZP-35B旋转压片机GT-JQ-013非公用HLSG-200高效湿法混合制粒机GT-JQ-003非公用1200C-2胶囊充填机GT-JQ-010非公用HPT-抛光机GT-JQ-021非公用DPP-260铝塑泡罩包装机GT-JQ-009非公用单盘数粒机GT-JQ-022非公用自动电磁感应铝箔封口机GT-JQ-023非公用CH-200槽型混合机GT-JQ-012无品种TG-Z-A-II热风循环烘箱GT-JQ-007无品种ZPW23旋转压片机GT-JQ-019无品种BG-150E高效包衣机GT-JQ-014无品种BGB-5B高效包衣机GT-JQ-020无品种WL-1000离心制丸机GT-JQ-015无品种WL-1000离心制丸机GT-JQ-016无品种LBL-120流化床制粒包衣机GT-JQ-017无品种EYH-2000A二维运动混合机GT-JQ-018无品种1200C-2胶囊充填机GT-JQ-011无品种注：“”表示必须 15.2容器具清洁有效期工艺同步确认15.2.1验证对象选择：固体制剂车间容器具包括：不锈钢撮子（平底、圆底）、不锈钢搅拌棒、不锈钢桶（带盖密封、带盖密闭）、不锈钢盆、不锈钢铲、不锈钢水舀、不锈钢接料槽（带把手）。因为不同容器具清洁方法相同，依据容器具结构，选择最难清洁容器具为不锈钢撮子（平底）、不锈钢接料槽、不锈钢桶（带盖密封）三种容器具作为此次清洁有效期验证对象。15.2.2供试样品：在验证联磺甲氧苄啶片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照此方案15.2.1项准备好未清不锈钢撮子（平底）、不锈钢接料槽、不锈钢桶（带盖密封）容器各2件，按照D级洁净区容器具清洁消毒操作规程（SOP-PM-0000700）规定进行操作，并对清洁后容器具进行编号，填写清洁消毒记录，清洁消毒后的容器具存放固体车间容器具暂存室内。15.2.3检查15.2.3.1目测检查：目测容器具表面是否有可见残留物，并记录于附表四15.2.3.2表面微生物限度检查：对存放在容器具暂存室内的容器具进行清洁消毒后取样，并在存放48小时对有效期确认。15.2.3.3取样：按照11项接触碟法所述进行取样。填写取样记录。15.2.3.4取样部位及频次：序号容器具种类取样部位清洁有效期取样时间1不锈钢撮子（平底）不锈钢撮子内部直角处48h2不锈钢接料槽不锈钢接料槽内部直角处48h把手处3不锈钢桶（带盖密封）不锈钢桶内部底部与桶壁交界处48h把手处15.2.3.5培养：全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养，每次监测需放置一个空白培养皿进行阴性对照。在3035下培养48小时。并样品登记和填写记录。15.2.3.6验证结果：记录于附表五15.3设备清洁有效期工艺同步确认15.3.1验证对象选择：此次验证清洁存放时限为再次确认，选择片剂生产所使用的设备作为清洁有效期确认对象。15.3.2供试样品：在验证联磺甲氧苄啶片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照设备的清洁规程对设备进行清洁，填写清洁消毒记录。15.3.3检查15.3.3.1目测检查：目测设备表面是否有可见残留物，并记录于附表四15.3.3.2表面微生物限度检查：对清洁消毒后设备定时取样。15.3.3.3取样：按照11项接触碟法所述进行取样。填写取样记录。15.3.3.4取样部位及频次：设备名称编号部位及标号清洁有效期取样时间ZS-515旋振筛GT-JQ-002衬圈1、料仓内壁2、加料斗3、出料口448hLYK-160D摇摆式制粒机GT-JQ-004六角滚筒1、筛网夹棍2、档板3、料斗4、出料装置548hSBH-200三维运动混合机GT-JQ-008混合桶内壁1、加料平盖2、蝶阀348hLGL-120流化床制粒机GT-JQ-006气流分布板1、盛料锅内表面2、喷雾室内表面348hZP-35B旋转压片机GT-JQ-013上冲转台1、转台2、平台3、冲模4、加料斗5、下冲转台648hHLSG-200高效湿法混合制粒机GT-JQ-003出料口内壁1、搅拌桨2、搅拌桨下机体表面348h单盘数粒机GT-JQ-022盛料斗内壁148h自动电磁感应铝箔封口机GT-JQ-023传送带表面148h15.3.3.5培养：全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养，每次监测需放置一个空白培养皿进行阴性对照。在3035下培养48小时。并样品登记和填写记录。15.3.3.6验证结果：记录于附表六15.4设备、容器具清洁残留物验证15.4.1验证对象选择：根据15.1项所述，对于公用设备、容器具做残留限度考察如下。不锈钢撮子（平底）不锈钢撮子（圆底）不锈钢接料槽（带把手）ZS-515旋振筛GT-JQ-002LYK-160D摇摆式制粒机GT-JQ-004SBH-200三维运动混合机GT-JQ-008LGL-120流化床制粒机GT-JQ-00615.4.2供试样品：联磺甲氧苄啶片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照设备的清洁规程、D级洁净区容器具清洁消毒操作规程（SOP-PM-0000700）对设备、容器具进行清洁，填写清洁消毒记录。15.4.3检查15.4.3.1目测检查：目测设备、容器具表面是否有可见残留物，并记录于附表四15.4.3.2化学残留限度检查：对清洁消毒后设备、容器具取样。15.4.3.3取样：按照11项擦拭法所述进行取样。填写取样记录。15.4.3.4取样部位及频次：设备、容器具名称编号部位及标号ZS-515旋振筛GT-JQ-002衬圈a、料仓内壁b、加料斗c、出料口dLYK-160D摇摆式制粒机GT-JQ-004六角滚筒a、筛网夹棍b、档板c、料斗d、出料装置eSBH-200三维运动混合机GT-JQ-008混合桶内壁a、加料平盖b、蝶阀cLGL-120流化床制粒机GT-JQ-006气流分布板a、盛料锅内表面b、喷雾室内表面c不锈钢撮子（平底）不锈钢撮子内部直角处a不锈钢接料槽不锈钢接料槽内部直角处a、把手处b不锈钢桶（袋盖密封）不锈钢桶内部底部与桶壁交界处a、把手处b15.4.3.5检验：样品按照联黄甲氧苄啶片成品检验标准操作规程进行检验。15.4.3.6验证结果：记录于附表七16、偏差与变更验证过程中如出现偏差或变更情况，应详细记录，如实填写偏差或变更清单,详细叙述偏差 或变更的内容及解决方法，按照偏差处理规程及变更控制管理规程进行处理，偏差及变更报告同验证报告一同归档保存。17、结果分析及评价、建议17.1 结果分析及评价 在验证进行的每个环节如实记录在记录中，并对数据进行分析，做出评价，书写在验证结 论中。17.2 建议 通过对验证数据的分析总结出验证方案中需改进的工艺条件或对验证情况等提出合理化建议。18、再验证周期 由验证小组根据验证实施情况提出该验证的再验证周期。19、附件清单序号文件名称文件页数备注12345678910111213141516附表一人员培训确认记录部 门 姓 名是否接受是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否可接受的标准 是否接受偏 差所有的人员已确认姓名、签名和部门是 否是 否所有的人员已经过培训是 否是 否确认人日 期复核人日 期附表二-1 文件确认记录文件名称文件编号版本号1消毒剂配制与使用操作规程SOP-PM-00013002清场清洁操作规程SOP-PM-00001003F-30B粉碎机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01206004ZS-515旋振筛使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01207005ZF-100可倾式夹层锅使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01208006CH-150槽型混合机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01209007YK-160D摇摆式颗粒机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01210008LGL-120流化床制粒干燥机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-01211009LBL-120流化床制粒干燥包衣机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012120010HLSG-200高效湿法制粒机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012130011WL-1000离心制丸机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012140012200L三维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012150013EYH-2000A二维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-0121600141200C全自动胶囊充填机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012170015HPT-型抛光机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012180016ZP35B旋转压片机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012190017ZPW23旋转压片机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012200018BG-150E高效包衣机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012210019DDP-260H平板式自动泡罩包装机使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012220020TG-Z-A-热循环烘箱使用、清洁、维护标准操作规程SOP-PM-012230021单盘数粒机使用、清洁和维护标准操作规程SOP-PM-012240022自动电磁感应铝箔封口机使用、清洁和维护标准操作规程 SOP-PM-0120100可接受标准是否接受偏 差此验证所支持的文件都是现行版。 是 否 是 否备注：确认人日 期复核人日 期附表二-2 文件培训确认记录文件名称培训记录存放处1消毒剂配制与使用操作规程培训记录2清场清洁操作规程培训记录3F-30B粉碎机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录4ZS-515旋振筛使用、清洁、维护标准操作规程培训记录5ZF-100可倾式夹层锅使用、清洁、维护标准操作规程培训记录6CH-150槽型混合机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录7YK-160D摇摆式颗粒机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录8LGL-120流化床制粒干燥机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录9LBL-120流化床制粒干燥包衣机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录10HLSG-200高效湿法制粒机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录11WL-1000离心制丸机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录12200L三维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录13EYH-2000A二维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录141200C全自动胶囊充填机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录15HPT-型抛光机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录16ZP35B旋转压片机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录17ZPW23旋转压片机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录18BG-150E高效包衣机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录19DDP-260H平板式自动泡罩包装机使用、清洁、维护标准操作规程培训记录20TG-Z-A-热循环烘箱使用、清洁、维护标准操作规程培训记录21单盘数粒机使用、清洁和维护标准操作规程培训记录22自动电磁感应铝箔封口机使用、清洁和维护标准操作规程 培训记录可接受标准是否接受偏 差此验证所支持的文件培训都已进行。 是 否 是 否备注：确认人日 期复核人日 期附表三验证用仪器确认记录序号验证用仪器名称设备编号12可接受标准是否接受偏差验证用仪器完好，应处于正常的使用状态。是 否是 否备注：确认人日 期 复核人日 期附表四 目测检查记录 工艺同