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再生障碍性贫血 （aplastic anemia, AA）,学时数：1学时,第六篇 血液系统疾病,第五章,孙汉英,郑 邈,1.掌握再障的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法 2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改变 3.了解再障发病机制,讲授目的和要求,讲授主要内容,AA的定义 病因 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,获得性骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 分为 非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA） 或称温和型AA（moderate aplastic anemia, MAA）,再生障碍性贫血的定义,病 因,发病原因不明确，可能为： 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 (human parvovirus B19) 化学因素：氯霉素、苯 放射线 免疫异常,发病机制,1. 造血干/祖细胞缺陷 CD34细胞 CFUS，CFUGM集落形成能力 2. 造血微环境损伤 骨髓基质细胞培养生长差 血窦破坏,3. T细胞介导的骨髓免疫损伤 Th1细胞、CD8T抑制细胞 CD25T细胞、TCRT细胞 IL2、IFN 、TNF,临床表现,快速进展的贫血 感染、发热 广泛出血 ，颅内出血危险,重 型 再 障,非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻,实验室检查,SAA呈重度全血细胞 WBC2109L N0.5109/L PLT20109L 网织红细胞绝对值15109L NSAA:达不到SAA的程度,一、血象,外周三系减少，淋巴细胞比例升高,NSAA血象：红细胞形态大致正常， 可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板,SAA血象：红细胞形态大致正常， 白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少,SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏 淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织25，脂肪细胞75（正常11）,二、骨髓象,SAA骨髓象：有核细胞增生 重度减低,NSAA骨髓象：有核细胞增生 减低,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、 淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样,正常骨髓组织,再障骨髓组织 （脂肪组织填充）,骨髓活检,三、发病机制检查,CD4CD8 T细胞,Th1:Th2 T细胞 血清IL2、IFN、TNF 骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断MDS，或AA发生转化为克隆性疾病 骨髓铁染色示贮铁，NAP染色强阳性 溶血检查均阴性,诊断标准,全血细胞减少 网织红细胞绝对值 一般无肝、脾、淋巴结肿大 骨髓多部位增生 骨髓活检造血组织 除外引起全血细胞减少的疾病,举例：一例SAA患者血常规结果 WBC 1.30109L N 0.36109/L HGB 58g/L PLT 15109L,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓增生异常综合征（MDS） 自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病 恶性组织细胞病 急性造血功能停滞 Fanconi贫血,鉴别诊断,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别,发作性睡眠后血红蛋白尿 血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,骨髓增生异常综合征（MDS）,(一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著 (二)实验室检查： 1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象） 4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-， -7,+8等 5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少,MDS病态造血,Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞,巨核系病态造血,淋巴样小巨核细胞,1.难治性贫血(Refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始细胞增多的难治性贫血(RA with excess of blasts, RAEB) 4.5q-综合征 5.难治性血细胞减少伴有多系增生异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD） 6.MDS不能分类,WHO2000年MDS分类,RAS骨髓象,治 疗,1支持治疗 预防感染 防止出血:输注血小板制剂 纠正贫血:成份输血 2对症治疗 控制感染 护肝药物,ALGATG:马 ALG 1015mg/kg5天 兔 ATG 35mg/kg 5天 环孢素A：35mg/(kgd) 注意肝、肾损害 其他：甲泼尼龙,3.免疫抑制治疗,雄激素治疗 康力龙 2mg tid 安雄 40mg tid 造血生长因子 GMCSF、GCSF、EPO,4.促造血治疗,5.造血干细胞移植,40岁以下 无感染及其他并发症 有合适供体 SAA患者,可考虑造血干细胞移植,获得性再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的。随着患者年龄的增长，免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的存活率。然而，甚至非常强的免疫抑制治疗可能对清除自身免疫反应都是不充分的，为防止复发，延长维持治疗是必需的。对免疫抑制治疗无效的患者是治疗的重大挑战，他们的预后很差，为此，骨髓移植成为唯一能治愈的选择 再障治疗的进步一方面受移植整体技术改进的影响，尤其是相合无关移植，同时也依赖于新型更特异的能诱导对启动抗原永久耐受的免疫抑制药物的引入,