肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望题库.doc

肿瘤生物治疗-战胜癌症的希望刘华 复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室主任，客座教授恶性肿瘤的危害尽管我国和许多发达国家花费巨额资金和大量人力进行研究攻克癌症，但至今尚未取得根本性的进展，总体疗效很不理想，许多癌症患者的长期生存率仍然很低。据美国癌症学会（American Cancer Society）分析，2007年全世界约有肿瘤患者 1200万，其中760万人死亡，每天达 2 万人。而在2050年全世界将有肿瘤病人2700 万，其中有1700 万患者死亡。过去的三十年中，我国的癌症发病率增加了80%。每年有260万人被诊断为癌症，同时有180万病人死于恶性肿瘤。近几年来，恶行肿瘤发病率在中国呈明显上升和年轻化的趋势，严重威胁人民的生命和健康。恶性肿瘤治疗十分困难的主要原因为是只有少数患者能够在早期被发现，接受手术根治性治疗。而大多数恶性肿瘤病人在诊断时已属于中晚期，丧失了手术机会或手术不能全部切除，或手术后仍有残留的肿瘤细胞。这些病人常选择采用化疗和放疗。数十年的经验证明，化疗和放疗是行之有效的治疗方法，但也有一些不足之处。化疗和放疗的通病是：第一，疗效不够理想，例如不能杀灭肿瘤干细胞。第二，容易产生耐药性，以致肿瘤复发和转移。第三，毒副作用严重，极大地影响了肿瘤患者的生活质量。第四，损伤患者的免疫功能，放化疗常导致肿瘤患者机体免疫力明显降低，不利于肿瘤的控制。较新的靶向治疗药物虽能减轻一些副作用，但同样有疗效不够理想和不持久，容易产生耐药性等缺点，而且治疗费用昂贵。因此，临床上迫切需要有一种疗效确切，对防止肿瘤复发和转移有很好的作用，不容易产生耐药性，安全可靠，毒副作用轻微，同时能提高肿瘤患者自身的抗肿瘤的免疫功能的新型治疗方法。什么是肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗是以现代免疫学，细胞生物学和分子生物学等前沿学科为基础，利用机体对肿瘤的细胞和体液免疫应答，通过生物手段或使用生物制剂来提供主动或被动免疫以期激活机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，进而达到杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的比较理想的新疗法。对控制免疫系统的细胞和分子调控机制的深入了解为我们提供了寻找更多的新型且前途广阔的癌症免疫新疗法的有利条件。免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。例如：单克隆抗体、免疫佐剂以及致癌病毒疫苗已经成为行之有效的抗肿瘤疗法。美国国家食品与药品管理局于2010年4月29日正式批准了肿瘤生物治疗药物 Provenge 的临床应用。Provenge 是美国西雅图的一家公司 (Dendreon Corp.) 的产品。临床应用于前列腺癌患者的治疗。2011年3月25日，美国国家食品与药品管理局又批准了Yervoy作为治疗晚期恶性黑色素瘤的药物。这一药物可以阻碍CTLA-4分子，增强机体免疫系统抗肿瘤的功能。肿瘤生物治疗本质上属于一种生理性治疗措施，这些以细胞和免疫为基础的治疗方法是通过和化疗或放疗治疗不同的作用机理，代表了一个非交叉性的耐药性，而且其毒性也与化疗和放疗完全不同。其抗肿瘤的特异性和免疫记忆是其它方法所不能比拟的。由于生物治疗具有安全性好、毒副作用低、可反复多次使用，是一种治疗恶性肿瘤的人性化的治疗方法。在防止肿瘤的复发和转移方面，生物治疗的地位更为重要。肿瘤生物治疗的基本假设是，在适当的条件下，恶性细胞是能够被人体的免疫系统识别和攻击的。在过去的50年中，人们主要采用了二种不同的方法来激发机体的抗肿瘤免疫反应。第一种方法是主动性免疫治疗。主动免疫治疗的目的是恢复和增强宿主受损的抗肿瘤的免疫反应，包括使用肿瘤疫苗，细胞因子和共刺激因子。另一种方法是被动性免疫治疗。被动免疫包括转输经体外培养的免疫效应细胞（称为过继性免疫治疗）或应用具有抗肿瘤活性的抗体。恶性肿瘤细胞至少具有六个特点：1，具有足够的自我生长信号。2，对生长抑制信号具有耐受性。3，对细胞凋亡有耐受性。4，具有无限制生长能力。 5，持续的血管生成能力。 6，有细胞转移的能力。与这些肿瘤细胞特征有关的蛋白质组分代表了对治疗干预的理想的靶点。具有重要意义的是，这些靶点是所有威胁生命的恶性肿瘤细胞共同的本质上的特征。因此基于这些特征的分子靶点治疗可用于绝大多数肿瘤，甚至是全部肿瘤的治疗。已经被发现的与这些肿瘤特征有关的几个蛋白质归纳如下：1，与细胞分裂有关的蛋白质 (端粒酶, Cyp1B1 和 survivin)。2，与细胞凋亡有关的蛋白质(survivin, ML-IAP, Bcl-2, Bcl-X(L), 和 Mcl-1)。3，与细胞转移有关的蛋白质 (Heparanase)。4，与血管生存有关的蛋白质(survivin, Bcl-2 和 VEGFR)。5，与药物耐受有关的蛋白质 （细胞色素 P450 CYP 1B1和P-glycoprotein）。这些蛋白质都是潜在的肿瘤抗原。已有研究表明，在卵巢癌和直肠结肠癌等多种癌症患者中，免疫细胞在肿瘤中的浸润程度是一个很好的判断预后的生物学指标。研究癌症患者其肿瘤伴随的免疫细胞浸润和预后的关系也表明，在肿瘤病灶中有大量免疫细胞浸润的患者（尤其是活化的CD8+T细胞），治疗后的复发和转移明显减少。以过继性免疫效应细胞和其它生物技术为基础的治疗方法已被广泛用于在不同的临床和实验室条件下治疗各种恶性肿瘤并取得了良好的疗效。回输的免疫效应细胞可以主动地识别和消灭肿瘤细胞，然后以记忆细胞的形式在体内长期生存，监视和清除体内肿瘤细胞的复发和转移。肿瘤生物治疗具有以下的优点：n 选择性高，可以区分自体和非己的组织和细胞n 毒副作用轻，例如可用自体的淋巴细胞。n 对肿瘤细胞的杀伤作用彻底，包括可消灭肿瘤干细胞n 作用多样性，例如特异性和非特异性免疫、细胞和体液免疫等n 有记忆性（记忆和中央记忆效应细胞）n 通过细胞因子的作用放大治疗效果n 细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤具有自我限制性n 不容易产生耐药性 （Antigen Spreading）生物治疗作为继手术、放疗和化疗后治疗肿瘤的第四模式，是目前肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的手段，也是今后癌症治疗的一个主要方向。生物治疗有望达到完全消灭根治癌细胞的目的，并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的主要方向。目前用于抗肿瘤治疗的免疫细胞有以下一些种类：1. LAK细胞1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。1984年11月Rosenberg研究组经美国食品和药品检验局（US Food and Drug Administration,FDA）批准下，首次应用IL-2与LAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。治疗用LAK细胞数量在0.6-18.41010，IL-2用量2.8105-3.32106U/kg。其中11例肿瘤缩小超过50%，1例黑素瘤完全消退。1988年该研究组总结了IL-2与LAK细胞协同治疗222例肿瘤患者，其中16便患者肿瘤转移灶完全消退，26例患者肿瘤消退50%以上，该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。有报道乳腺癌、膀胱癌局部应用IL-2进行治疗也获得明显疗效。由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（Capillary Leak Syndrome, CLS）。2. TIL细胞1986年Rosenberg研究组又首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞 （Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）。用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡，扩增的淋巴细胞可供治疗。TIL细胞表型具有异质性，绝大多数为CD3阳性。不同肿瘤来源的TIL细胞中，CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异，大多数情况下以CD8+T细胞为主。新鲜分离的TIL中CD25+细胞百分率较低，随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率逐渐升高。NK细胞的标记（CD16，CD56）在TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。经IL-2活化的TIL与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是：（1）在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；（2）主要由CD8阳性细胞诱导而来，在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；（3）宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用，因此治疗时加用环磷酰胺（Cy）100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反应；（4）可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。3. CIK细胞1991年美国斯坦福大学医学院骨髓移植研究中心报道了具有高增殖能力和高细胞毒性的细胞因子活化杀伤细胞（CIK，Ccytokine-Induced Killer）细胞，受到了人们的高度重视和很大的兴趣。 Wolf等人研究发现CIK细胞15天的培养细胞扩增倍数为754倍，而LAK细胞仅增长19倍。30天的培养CIK细胞可增长1000倍以上。在体外实验中，比较CIK细胞和LAK细胞的杀伤活性发现，CIK细胞在第10-28天时，可杀伤2.5-3.5个对数级的肿瘤细胞，而LAK细胞仅能杀伤0.5-1.5个对数级的肿瘤细胞。CIK细胞对多药耐药的肿瘤细胞系同样有杀伤作用和高的敏感性。在动物体内实验重症联合免疫缺陷（SCID）鼠/人淋巴瘤模型的CIK细胞体内抗肿瘤研究中，SCID鼠未注入CIK细胞和注入LAK细胞组的小鼠在40天内全部死去，而注入CIK细胞和淋巴瘤细胞株组80%以上的小鼠在100天也未见长肿瘤。美国斯坦福大学医学院骨髓移植研究中心（Verneris）进行了I和II期临床试验，并取得了有意义的结果。1998年斯坦福大学医学院和Becton Dickinson公司BDIS免疫中心，在临床试验中，检测到病人的激活的CIK细胞能分泌多种细胞因子，如IL-2、IFN-r、TNF-a等。在2000年斯坦福大学医学院又报道了恶性肿瘤表达的Fas配体（FasL）诱导效应细胞凋亡对细胞免疫治疗影响的临床研究，CIK细胞能克服该影响。在1999年，德国洪堡大学医学院也进行了应用IL-2基因转染的自体CIK细胞在患有肾癌、黑色素瘤和淋巴瘤转移病人的I期临床试验，取得了较好的临床结果，IL-2基因转染的自体CIK细胞进入体内后，在2周后，用PCR检测法仍能在外周血中检测到IL-2基因转染的自体CIK细胞的存在，在取得初步的结果的基础上，将作进一步的临床试验。4. 树突状（DC）细胞 1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出树突状细胞 (Dendritic Cells，DCs)。 它是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen Presenting Cells, APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。最新研究显示DC细胞与CIK细胞共培养后,提高了细胞的增殖速度和杀伤活性,且使其对肿瘤细胞的杀伤作用更具特异性。而且DCCIK细胞对于血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。Steiman也因他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，与Hoffmann、Beutler共同获得了2011年的诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，Steiman 2006年就查出胰腺癌晚期。在医学上，晚期胰腺癌的恶化程度高，生存期不会超过6个月。然而，Steiman教授正是应用了自己的研究成果，使用DC细胞疗法，成功地将生命延长了四年。5. 细胞毒T淋巴细胞1996年，美国西雅图生技公司曾经开发出了T细胞治疗方法，希望通过加快淋巴细胞恢复来提高肿瘤的治疗效果。为此Xcyte公司获得了该T细胞治疗方法的专利技术。但是由于该产品的抗肿瘤特异性效果不理想，导致肿瘤的杀伤效果不强，该公司已在2005年宣告解体。针对人类的恶性肿瘤一般具有抗原性弱、不容易为免疫细胞所识别；目前临床所用的具有免疫活性的致敏淋巴细胞的治疗方法都有难以获得足够数量的具有高度特异性抗肿瘤生物学效应的淋巴细胞；以及普遍存在的肿瘤疫苗的特异性效应不强，临床效果不确切这三大缺点，我们首创了一种独特的方法来制备具有强大和多种抗肿瘤生物学效应的免疫效应细胞。我们所提出的新概念和新方法主要是改善肿瘤细胞的抗原性，提高免疫细胞的致敏性并促进其分化和增生，以及增强致敏免疫细胞的生物学效应。较好地克服了各种目前常用的免疫治疗方法的不足之处。2006年，我们在创建体外三维肿瘤生物模型和利用其观察细胞免疫治疗方法的基础上，提出了一个制备新一代抗肿瘤免疫细胞的新概念和新方法。我们的研究发现，在三维模型中将免疫细胞与灭活的肿瘤细胞共同培养可以诱导免疫细胞对肿瘤细胞的显著杀伤作用，同时伴有免疫细胞的显著增生。这提示三维肿瘤模型不仅有利于模拟体内肿瘤生长方式，更为重要的是，其所形成的微环境有利于免疫细胞的增生和效应发挥，最终消灭肿瘤。与目前所采用的其他方法比较，肿瘤细胞在三维培养状态下较全面地体现了体内实体肿瘤所具有的生物学特性和基因表达，较好地表达了肿瘤细胞的抗原性。因此，三维肿瘤生物模型可增加肿瘤抗原的数量和提高抗原的质量，提供一个与体内实体肿瘤类似的抗原的来源。同时，三维环境也为免疫效应细胞充分发挥功能提供了一个理想的场所。通过类似于体内细胞免疫的三维环境，免疫细胞可以有效地识别和采集抗原，充分调动以T细胞对靶细胞的特异性识别为前提的各种免疫细胞协调的抗肿瘤免疫应答。体外三维环境不仅可供肿瘤细胞充分表达具有异质性的肿瘤抗原，也提供了激活抗原所需的共刺激因子和细胞因子的环境，同时还有助于克服体内可能的不利环境。通过剔除一些不相关的和可能抑制细胞免疫反应的物质，消除对免疫细胞的负面调节作用，有利于更好地制备抗肿瘤的免疫效应细胞。细胞毒T淋巴细胞是一类可杀伤表达特异性抗原靶细胞的T细胞亚群。细胞毒T淋巴细胞是抗细胞内感染、急性同种异型移植物排斥反应和杀伤肿瘤的主要效应细胞。研究人员发现，机体内抵御病毒和肿瘤的细胞有 “立刻保护” 和 “长期保护”的分工：一类带有 “战士” 分子标记，能直接杀灭肿瘤细胞或病毒；另一类则显示 “记忆细胞” 的特征，能潜伏多年以防未来的肿瘤复发或病毒再次入侵。我们所获得的免疫细胞在早期几天内就具有免疫学活性，表现为免疫细胞对肿瘤细胞抗原的采集和传递、阻止肿瘤细胞的转移、以及直接杀伤和裂解肿瘤细胞等多种多样的生物学效应。例如我们可以观查到大量致敏淋巴细胞黏附和覆盖于肿瘤细胞的表面或者其边缘，阻止肿瘤细胞的生长；或在肿瘤边缘监视肿瘤细胞的运动；或是形成一道由淋巴细胞组成的屏障阻止肿瘤细胞的转移。如发生肿瘤细胞的转移时，免疫效应细胞会对这些转移的肿瘤细胞进行攻击以杀灭这些转移的肿瘤细胞。对肿瘤细胞进行杀灭的整个过程表现为免疫效应细胞对肿瘤细胞进行穿孔、然后肿瘤细胞的胞浆从穿孔处流出、接着其他淋巴细胞对肿瘤细胞以接触的形式进行攻击、对部份细胞膜进行剥离、最后由致敏活化的巨噬细胞吞噬整个肿瘤细胞。亦可观察到致敏的小淋巴细胞和肝癌细胞进行接触后，肿瘤细胞在数分钟内就被完全溶解。巨噬细胞对于肿瘤细胞的杀伤作用和过程表现为巨噬细胞首先和肿瘤细胞发生接触，通过一定时间，推测是触发应答，启动兴奋和激活阶段，最终将肿瘤细胞吞噬消灭。在体外我们还观察到实体肿瘤被致敏的免疫效应细胞攻击，最终明显缩小和消失的过程。CD8 T细胞治疗的优点：n 能特异性的识别肿瘤细胞n 与肿瘤细胞可发生紧密的接触和黏附从而产生相应的生物学效应n 通过多种途径杀灭肿瘤细胞n 对白细胞介素-2的依赖低n 长效的记忆细胞有利于发挥抗肿瘤复发和转移的作用我们已治疗了近500例多种实体肿瘤如肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和胰腺癌等，以及白血病患者。我们治疗的病人大多为晚期肿瘤，患者多数有各种临床症状和多处转移，包括癌性胸水和腹水。接受我们的免疫效应细胞治疗后多数患者的临床症状有明显改善，伴随着肿瘤的缩小和肿瘤标志物的明显下降或恢复正常，以及生存期的延长。另外，我们还观察到这一治疗方法可激活晚期肿瘤患者的细胞和体液免疫功能，表现为外周血中的单核细胞和嗜酸性细胞计数的显著增多以及免疫球蛋白IgG和IgA的明显升高。此外，治疗后患者肿瘤组织中可见大量激活的淋巴细胞的浸润。我们研制的免疫效应细胞的临床应用安全、有效。接受免疫效应细胞治疗的病人通常仅有轻到中等度的发热，未见有其他明显的毒副反应。我们的方法具有整体和系列的创新性及相关的自主知识产权。包括三维细胞培养装置、体外肿瘤生物模型、高效的免疫细胞。我们部分研究结果已经在第七届亚洲临床肿瘤学大会暨第九届全国肿瘤学大会、肿瘤多学科综合治疗暨首届肿瘤靶向治疗东方国际论坛、2006亚太地区国际肿瘤生物学和医学会议和 “第18届欧洲癌症学会-美国国立癌症研究所-美国癌症研究学会联合大会“（18th EORTC-NCI-AACR Symposium）和2007年AACR等国内外学术会议上报告。我们的一些论文和文章摘要刊登在 ”肿瘤”、“欧洲癌症杂志” 和中国临床肿瘤学教育专辑（2006）等期刊上。其中“三维肿瘤生物模型的创建从体外肿瘤生物学研究到临床应用“ 被评为2006 年度中国临床肿瘤学优秀论文，荣获中国临床肿瘤学科学基金的奖励。2007年我国权威官方新闻机构新华网对我们的工作进行了专门报道，题为我国科学家首次成功构建三维肿瘤模型，将原本在人体内生长发展的癌细胞放到体外观察培养，直至消灭，有望成为我国在国际肿瘤科学研究领域的新突破口。解放日报、文汇报以及国内的众多媒体都进行了转载。我们的研究工作也被列为2007年度中国国内十大医学新闻评选的候选第五条新闻。我们的项目也得到了上海市科学技术委员会和国家自然科学基金会的宝贵支持和资助。什么病人适合于肿瘤生物治疗过继性细胞免疫治疗可用于绝大多数肿瘤患者，如淋巴瘤、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤等。治疗的主要适应症包括：n 手术后患者，用于清除微小转移病灶，防止肿瘤的复发和转移n 已经丧失手术机会的患者n 放疗、化疗失败的患者和无法进行放疗、化疗的中晚期患者n 接受放化疗后出现严重毒副反应，不能继续耐受的病人n 局部或介入治疗后病人n 接受靶向治疗患者n 癌性胸、腹腔积液、心包积液患者n 其他没有禁忌症的患者如有以下情况，应该慎用或禁用生物治疗：n 怀孕妇女n 有其他免疫缺陷疾病或器官移植史者n 一周内使用过大剂量糖皮质激素或其他免疫抑制剂者 ( 包括化疗 )n 心、肺、肝、肾或骨髓功能明显低下者n 有严重过敏史或活动性感染者n 重度黄疸什么时候和如何进行肿瘤生物治疗：根据每个患者的具体病情，医生与患者或家属讨论并拟定抗肿瘤治疗方案采集患者外周血50毫升，分离单个核细胞，经体外培养扩增。肿瘤生物治疗应在医院进行，医院提供相应的医疗条件，确保遵循GCP（Good Clinic Practice) 的准则提供精心的临床治疗。同时，细胞培养实验室遵循GTP (Good Tissue Practice) 的标准进行优质细胞培养。n 细胞数量不低于5109 /次。每周 1 次, 连续 4 次为 1个疗程 ；病情严重者也可每周 2 次, 连续 8 次为 1个疗程。n 毒副作用及处理: n CTL 细胞治疗中出现的主要副作用是畏寒或寒战、发热、乏力等。发热常常出现在治疗后 48小时, 体温一般 38 左右 , 发热在 24小时内常可缓解, 不需特殊处理。对体温超过 38 的患者可用物理降温或解热药物对症处理。n 少数患者可能出现轻度头痛、四肢酸痛、乏力、和恶心等消化道症状，可做相应对症处理。 生物治疗的疗效包括：有效地杀灭肿瘤细胞，减轻临床症状，改善生活质量，提高免疫机能，延长生存期。具体可见各种临床症状的改善，包括食欲增加，体力增强，疼痛减轻，体重增加。肿瘤的体积缩小或消失，血中肿瘤标志物降低或恢复正常，转移性肿大淋巴结消退，癌性胸腹水减少或完全吸收，机体免疫功能的增强等。以免疫干预为基础的肿瘤治疗新策略临床疗效评价的一个重要发展领域是评估常规和免疫治疗相结合的协同治疗方式，从而解决个性化治疗的局限性问题，获得更多的临床益处。若干能在临床前和临床研究中应用的免疫治疗且与传统的治疗起协同作用的独特的策略已经被提出（例如与手术、局部和靶向性治疗以及与使用化疗药物或放疗为基础的治疗的联合）。这些研究结果与开发联合疫苗、T细胞、化疗和单克隆抗体治疗的新方法有很密切的联系，预示着普遍适用于各种癌症的协同治疗具有惊人的发展前景。由于免疫疗法及癌症药物的复杂性，为了在不久的将来实现对癌症的控制提供更有效的治疗方法，癌症免疫学家和临床医师有必要进行紧密的合作。表1. 免疫治疗结合手术治疗增强疗效的基础l 手术治疗减少肿瘤负荷，相对增加细胞毒T淋巴细胞，更好的控制残余肿瘤或癌细胞。l 手术减少抑制性调节T细胞和其他免疫抑制因子。 l 手术去除肿瘤，减少肿瘤抗原的慢性刺激，避免免疫细胞应答的无能。 l 免疫治疗针对性地消除潜伏的或残余的肿瘤细胞，预防手术后的肿瘤复发。 l 以免疫细胞为基础的治疗可在手术后恢复期的早期进行，不必顾虑对伤口愈合的不良影响。 l 免疫治疗可从手术标本中的肿瘤中提取自身肿瘤抗原，同时也可扩增肿瘤浸润淋巴细胞供临床治疗。l 生物治疗导致肿瘤局限并缩小，为手术创造条件。肿瘤的形成和发展需要有癌细胞作为种子，也伴有环境的改变，尤其是免疫调控机制的异常，为肿瘤的生存提供了有利的环境。目前常用的放化疗方法常常是在杀伤了癌细胞种子的同时也损伤了机体防御功能的环境。将放化疗和生物治疗科学地结合在一起，可起到协同杀伤肿瘤细胞的效果，同时保护和改善患者的免疫功能。为更好地控制肿瘤提供一个良好的环境。表 2. 化疗或放疗结合免疫治疗的优点l 化疗和放疗能杀死肿瘤细胞，包括对免疫耐受肿瘤细胞并提供肿瘤抗原的交叉递呈。l 放疗和化疗去除免疫抑制细胞。l 减少细胞因子的竞争。l 增加可供利用的抗原递呈细胞并改善功能。l 免疫治疗杀伤对化疗、放疗耐药的肿瘤细胞。l 免疫治疗提供效应细胞来接受交叉递呈的肿瘤抗原和其他危险信号。l 免疫治疗减轻放化疗的毒性作用，增强对放化疗的耐受性.l 激素治疗诱导抗肿瘤细胞和体液免疫反应。恶性肿瘤是一种非常复杂的疾病，但也可以把癌症的治疗简单化，体内肿瘤主要以两种形式存在，一种形式是实体肿瘤，另一种是微小的转移病灶。我们可以利用各种不同的局部治疗的有效手段，如射频、伽玛刀、超声刀等对实体肿瘤进行积极的治疗。同时进行生物治疗来控制散在性的或残留的肿瘤细胞，为肿瘤病人提供全方位的治疗。表3. 免疫治疗结合局部靶向治疗增强疗效的策略l 局部治疗打破肿瘤屏障和克服免疫耐受。l 无水