唐氏综合征产前筛查结果分析处理与进展课件

唐氏综合征产前筛查结果分析、处理与进展,连云港市妇幼保健院 孟 茜,什么是唐氏综合征？,正常人群染色体：46，XX/XY，分成23对，22对是常染色体，1对是性染色体 唐氏综合征：第21号染色体比正常人多了一条，又称“21三体综合征”,人类中最常见的染色体异常,自然发生率为700-1100分之一 第一个被确认的染色体病 又称先天愚型综合征，危害严重,临床表现,智力发育迟缓：IQ婴儿期80 十余岁30，二十余岁时出现早老性痴呆样病理改变 肌张力减退 面部异常：鼻梁低平、眼裂歪斜、内眦赘皮、腭部狭小、耳位低、伸舌 手足异常：通贯手、第五指屈曲、草鞋脚 其他：50-70%伴先心、白血病发生率高10-20倍、100%男性不育等,病 因,孕妇年龄：年龄在30岁以下时，发病率1/1000，35岁时1/270，40岁时1/100，45岁时1/25！ 亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）677CT突变:导致酶活性降低，DNA低甲基化染色体不分离（比正常人群高2.6倍） 叶酸缺乏 染色体畸变：约1%由易位携带者夫妇传递给下一代 环境致畸：接触放射线、化学致畸物等,Risk (%),风险率 Risk (%),孕妇年龄 Maternal age,20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44,3.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,出生 Births,Cuckle et al, 1987,唐氏综合征的产前筛查,目的：用简便的方法，把风险高的个体从一般的个体中筛查出来，然后进行侵入性诊断,例：10000例孕妇，以5%假阳性率作为分界值，将有500例孕妇为筛查阳性，9500例孕妇为阴性； 以DS发病率1/1000、筛查检出率70%计算，500例阳性孕妇中将包括7例DS患儿，而9500例筛查阴性孕妇中只含有3例DS患儿； 阳性孕妇的DS患儿发生概率（阳性预测值）为7/5001/70；阴性孕妇中DS患儿发生概率为3/9500 1/3167,筛查指标的评估,筛查指标的评估,一个理想的筛查方法应当能最大限度地检测出真阳性和真阴性个体，控制假阳性和假阴性在最低限度（高敏感性与高特异性）,检出率 Detection rate,假阳性率 False-positive rate,检测结果 Test result,截断值 Cut-off,正常人群,患病人群,血清筛查指标,MSAFP、 -HCG、uE3、inhibin A 国内一般应用二联- MSAFP+-HCG指标联合筛查,检出率60-70% 国外有主张应用四联筛查，检出率可达75-80%,中孕期筛查方法,孕母血清AFP、 -HCG和uE3、inhibin A 国内一般应用二联- MSAFP+-HCG指标联合筛查,检出率60-70% 筛查时间:中孕15-20周，最佳16-18周 国外有主张应用四联筛查，检出率可达75-80%,筛查数据分析(风险率),风险率计算：前设风险（年龄风险）各标记似然比 以母血清AFP、 f-HCG、 uE3的MoM值，得出总似然比，计算出风险率 Downs时检测数值通常出现“两低一高”，AFP 、 uE3 ， f-HCG,高风险：DS风险率 1/270；18三体风险 1/350；NTD阳性 中等风险： DS风险率：1/2701/800 ；18三体风险：1/3501/1000 单项指标风险： AFP0.4MoM 、 -HCG 0.25MoM或5.0MoM值,中孕期筛查风险判定,母血清筛查重点注意的问题,1.孕龄: 母血清AFP随孕龄增加而增高； 而hCG随孕龄增加而降低；PAPP-A随孕龄增加而增高 正确的孕龄至关重要！,MSAFP Iu/ml,ng/ml,Iu/ml,母血清筛查重点注意的问题,2.双胎由于2个胎儿发育不同步，风险计算不可靠 3.体外受精群体与自然受孕者不同，风险值偏高,Downs综合征 筛查高风险结果的处理,21三体和18三体高风险结果的处理,B超检查：复核孕龄，检查胎儿有无病理妊娠情况、是否多胎等 中孕期-羊膜腔穿刺+胎儿染色体分析 晚孕期-脐血管穿刺+胎儿染色体分析,21三体和18三体中风险结果的处理,B超检查：复核孕龄，检查胎儿有无病理妊娠情况、是否多胎、有无某些超声软性指标等 DS复查 如DS复查为高危或B超检查胎儿畸形或超声软性指标有改变，则进行胎儿染色体分析 如DS复查为低危，并且B超检查无任何发现，则作为低危处理,与染色体病相关的超声异常（Snijders and Nicolaides 1996）,NTD高风险结果的处理,B超检查：90%以上的NTD患儿通过B超可以诊断 复查：AFP 2.5MoM3.0MoM， B超检查未发现异常者 如AFP 2.5MoM，则行羊膜腔穿刺+胎儿染色体分析+羊水AFP 仍未发现异常，则随访（每4周复查B超，直至出生）,早孕期唐氏综合征筛查简述,1992年，Nicolaide等首先开展孕11-13+6周NT测量结合孕妇年龄进行早孕筛查。在筛查阳性比率为5%时，21三体检出率达75%； 随后加入了PAPP-A、f-HCG生化测定，结合NT厚度，阳性检出率可高达85%-90% 联合鼻骨测量，检出率可高达95%,在假阳性率为5%时，不同方法筛查21三体征检出率比较,胎儿颈项透明层（NT）,在正常情况下，胎儿NT厚度随孕周（头臀长）增加 NT越厚，风险越高；NT越小，风险越低 NT厚度取决于与相同头臀长的预期中位数的偏差程度，以Delta-NT代表。如某胎儿的头臀长和NT分别为45mm和2mm，由于在头臀长为45mm时的 正常中位数是1.2mm，故Delta-NT为2-1.2=0.8mm。,326个21三体胎Delta-NT分布图 （Snijders et al 1998）,-1,1,2,0,3,4,5,6,0,5,10,15,20,25,频率,Delta-NT(mm),颈部透明带厚度 Nuchal translucency,早孕期生化指标测量,在正常情况下，母血中的PAPP-A会随孕周增加而上升，而-HCG则下降； 在21三体胎儿母亲血清中， -HCG含量较孕正常胎儿者为高，而 PAPP-A则较低 利用早孕期母体血清的f-HCG和PAPP-A检测，能发现约62%的唐氏儿 胎儿NT与母亲血PAPP-A 和-HCG均无显著相关性，故可作为独立筛查指标,间隔 Separation (SDs),年龄 Age=1.0 脊柱裂 Spina bifida=2.4,10,11,12,13,10,11,12,13,检出率 Detection rate,11周时超声和血清 Ultrasound versus serum 11 weeks,5% 假阳性 false-positives,1% 假阳性 false-positives,早孕期筛查报告解读,超声筛查(我们尚未建立NT值标准) 高风险：NT3mm 中等风险：NT2.53mm,孕母血清筛查 高风险：DS风险率 1/270；18三体风险 1/350； 中等风险： DS风险率：1/2701/800 18三体风险：1/3501/1000 单项指标风险： PAPP-A 0.25MoM 、 -HCG 0.25MoM或5.0MoM值,早孕筛查结果的处理,高风险-绒毛活检+胎儿染色体分析 中风险-中孕期筛查，联合风险计算 低风险-可进行中孕期筛查或常规处理,最新进展,2006年5月荷兰阿姆斯特丹国际筛查会议信息 ADAM12-一种解聚蛋白和金属蛋白酶，在胎盘中高水平表达，有望成为一种非常有前景的早孕期筛查指标 据丹麦Laigaard等研究小组初步研究结论：DS在早孕期ADAM12 的MoM值为0.14，18三体在早孕期的MoM值为0.28,在不同筛查阳性率条件下，使用孕8-9周的生化检测及12孕周的NT检测时所设定的21三体人群检出率,国际唐氏筛查组织（IDSSG）建议 （2004年3月1日）,放弃单独使用年龄作为风险值评估的策略 对要求进行早孕期筛查的孕妇采用超声NT测量和生化指标结合的筛查策略 对于13孕周以后要求产前筛查的孕妇，建议采用生化指标四联筛查 采用早中孕联合筛查可能取得更好效果,染色体核型分析:47,XXX,染色体核型分析:47,XX,+21,染色体核型分