胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较20090810简课件

5-FU,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量,追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标,早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,替加氟、UFT 与 S1,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1984年制造UFT FT207U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长,S1 是通过维持全身5-FU浓度模拟静脉输注,抗肿瘤活性,毒性,TP,DPD,OPRT,沿着UFT同样的思路，S1试图通过CDHP抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的活性减少5-Fu的降解，维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度,降解,CDHP （Gimeracil）吉莫斯特，抑制DPD，合成于1978年1 OXO（Oteracil），抑制OPRT， 合成于1954年前2,1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78(7):748-55. 2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,108 (1954).,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度,选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 （卡培他滨）,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,希罗达 结直肠癌辅助治疗治疗首选,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: /csr/1975_2000.,适合辅助化疗的CRC患者,Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗,低危患者 推荐Xeloda或5-FU辅助治疗,X-ACT试验(辅助治疗Dukes C期结肠癌) 研究设计,未接受化疗 Dukes C, 切除术 8周,希罗达 (8个周期) 1 250mg/m2 每天两次, d114, q21d n = 1 004,静注5-FU/LV (6个周期) 5-FU 425mg/m2加 LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,患者入组 19982001,24周,The New English Journal of Medicine 2005 352(26): 2696-2704,希罗达改善无病生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 60.8% 5-FU/LV (n=983) 56.7%,HR=0.88 (95% CI: 0.771.01) NI margin 1.20 优效性检验 p=0.0682,ITT 人群,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,概率,年,5年绝对差异 4.1%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,年,概率,HR=0.86 (95% CI: 0.741.01) 优效性检验 p=0.06,希罗达改善总体生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 71.4% 5-FU/LV (n=983) 68.4%,ITT 人群,5年绝对差异3.0%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1. Twelves et al. ASCO GI 2008 2. de Gramont et al. ASCO 2007,X-ACT: 希罗达与静脉输注5-FU具有相似的总生存期（OS）,希罗达 (n=1 004)1 5-FU/LV (n=983)1 LV5FU2 (n=675)2,交叉对照试验 意向治疗人群,预期概率,年,5年总生存期亚组分析,危害比和 95% 可信区间,偏向于卡培他滨,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,偏向于5-FU,X-ACT: 多元分析提示希罗达具有更优的DFS,Xeloda SPC,X-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的OS,Twelves et al. ASCO GI 2008,*p0.001 实验室数值,安全谱：卡培他滨vs. 静脉推注5-FU/LV (所有毒性级别),治疗相关性不良反应,*,*,*,腹泻 口腔炎 手足综合症 中性粒细胞减少 恶心/呕吐 脱发,100 80 60 40 20 0,卡培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,患者 (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,*,X-ACT 5年生存更新数据: 结论,更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注 5-FU/LV，在5年生存期方面具有优势趋势 (p=0.06) 在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静脉滴注 5-FU,卡培他滨具有良好疗效/耐受性好，可以在III期结肠癌患者的辅助化疗中替代静脉推注 5-FU/LV,每例患者平均消耗时间 (小时),希罗达 (n=995) 5-FU/LV (n=974),125 100 75 50 25 0,不良反应治疗 药物应用 总计,McKendrick JJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:265 (Abst 3578; poster update),希罗达 Vs 5-FU/LV: 减少患者就诊治疗的时间浪费,希罗达用法和用量,希罗达单药治疗