药理学与药物治疗学基础总论课件

药理学,王金海 （福建卫生职业技术学院药理学教研组）,药物(drug),是指影响机体组织器官的生理机能及细胞代谢过程，可用于预防、治疗、诊断疾病或计划生育的化学物质。,第一节 概述,第一章 总论,左炔诺孕酮片(毓婷）,食物-药物-毒物,毛地黄 ( foxglove ) 颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛 ( digoxin ) 阿托品 ( atropine ),药理学(Pharmacology) ：,药物效应动力学 （药效学） 药物代谢动力学 （药动学）,是研究药物与机体相互作用及作用规律的一门学科。包括:,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,药理学的桥梁作用示意图,基础学科,临床,药理学,药物学,第二节,药物效应动力学 Pharmacodynamics,一、 药物作用 药物作用与药理效应 药物作用：药物与机体细胞间的初始作用 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,药理效应：机体器官原有功能水平的改变,凝血药 加强凝血过程 减弱抗凝系统 利尿剂 抑制肾小管H2O、Na+重吸收 强心苷,药物的基本作用,调节机体的功能 兴奋：功能增强 抑制：功能减弱 消灭病原体 补充必需的物质,局部作用：局麻药 吸收作用：氯 喹 区别要点：？ 直接作用：药物与器官组织直接接触后所产生的效应。 间接作用：由药物的某一作用而引起的另一作用，常常通过神经反射或体液调节引起。,药物作用的选择性,定义：药物在治疗剂量时，常常选择性地对某一个或几个组织产生明显作用，而对其他组织器官不发生作用或作用不明显。 药物作用的选择性是药物分类的基础和临床选择用药的依据。,药物作用的特异性,药理作用高 针对性强 作用范围窄 不良反应少,选择性高,选择性低,药理作用低 针对性弱 作用范围宽 不良反应多,药物作用,副反应 毒性反应 变态反应 后遗效应 继发性反应 致畸致癌致突变,对因治疗 对症治疗 补充疗法,药物作用的双重性,治疗量下出现的与治疗目的无关的作用,1. 副反应 (Side reaction),特点：（1）轻微的、难以避免的 （2）停药后可消失 （3）随着用药目的改变而改变,（并非每一副作用都是难以克服改变的）,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity),特点：（1）危害大 （2）可预知的,用药剂量过大或用药时间过久或机体敏感性过高而引起的机体损伤性反应。 三致反应：致畸致癌致突变,1.氨基比林与白细胞减少症 氨基比林又叫匹拉米洞，属解热镇痛药。1884年，克诺尔以安替匹林、盐酸、亚硝酸钠合成。1897年首先在欧洲上市。1922年以后，德、英、丹麦、瑞士、比利时和美国逐渐发现许多服用该药的病人发生了白细胞减少症，仅3年，美国死于该症者就有1 981人。经证实，氨基比林是罪魁祸首。许多药物，初上市时尚难发现其危害性，但经过一段时间，毒性便显示出来。由此可见，“久经考验”的老药，比新药有更大的优越性。,2.黄热病疫苗与病毒性肝炎 1942年，美国普遍接种黄热病疫苗，因为当时黄热病曾一度在美国军队中流行，使军队士气大减。然而，在接受疫苗的300万军人中，有2.8万人发生了传染性肝炎，死亡62人。调查结果发现，在注射的疫苗中，有9批疫苗的血清中混进了传染性肝炎已痊愈的志愿者的血清。在我国，被传染乙型肝炎的人数十分惊人，应当引起足够的重视。,3.三苯乙醇与白内障 20世纪50年代后期，美国一个公司生产出一种能降低人体胆固醇的药物三苯乙醇。广告宣传后，许多患有粥样动脉硬化心脏病或肥胖症者纷纷服用此药。结果服用该药者出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症状。由于该药的不良反应潜伏期长，有些病人在停止用药1年后仍会发病，结果在数十万名服药者中，发生白内障者1 000余人。所以，要重视药物的后期效应。为什么一种新药问世前，既要做急性毒性实验，又要做慢性毒性实验，道理就在这里。特别是对那些不良反应“潜伏期长”的药物，不做慢性毒性实验就盲目上市，真是害死人。,4.孕激素与女婴外生殖器男性化 1950年，在美国霍普金斯大学医院，发现一些女患儿外生殖器像男孩，好似两性人。但化验尿时，尿中并没有男性激素；手术探查，腹腔内却是女性的内生殖器。这是怎么回事?后经调查证明，这些女患儿的母亲，在怀孕期间均曾服用过孕激素保胎。像这样的“两性人”，在美国前后曾发现600多例。,3.变态反应（Allergy）,仅见于少数过敏体质病人，很小量即可引起。,特点： 与人的体质有关 过敏反应与剂量无关 不易预知 结构相似的药物可能有交叉过敏反应,例：青年男子，因感冒、上呼吸道感染来就诊。作青霉素皮试。 皮试20min后护士查看皮试结果。见皮丘大小没有改变，微红，周围皮肤正常。护士认为皮试结果阴性。 病人自述局部发痒，要求护士重新查看，护士再次查看后，仍认为阴性。 8:30pm 静脉点滴青霉素720万U，1h后病人自述有点胸闷，护士查看病人情况基本正常，点滴继续。 10:30pm 点滴完毕，病人仍自述胸闷，还有点头痛，并怀疑自己是青霉素过敏。护士向医生汇报，医生认为，病人情况基本正常，青霉素过敏为闪电式，可以排除，要求病人回家休息。 3:00am病人返回，自述胸闷、头痛厉害，医嘱:吸氧。 5:00am病人呼吸急促，面色苍白，口唇紫绀，自述头痛剧烈。医嘱:继续吸氧。 6:30am 病人神志不清。值班医生请专家会诊。查体:病人神志不清，呼吸不规则，血压测不到，诊断为脑水肿，原因待查。医嘱:甘露醇250mml快速点滴并对症处理。 10:20am 病人抢救无效死亡。,4.特异质反应：蚕豆病 5.停药反应 6.耐受性和耐药性 7.药物依赖性,耐受性：指由于反复用药或滥用药物引起机体对药物的敏感性降低，需加大剂量才能达到原有的药效的现象。 耐药性：指由于反复用药或用药剂量不足而引起病原体 对某些化疗药物敏感性下降甚至消失的现象。,二十世纪十大药害的启示,药害猛如虎。本世纪以来，国际范围内已经发生严重药害达10次之多，教训是沉痛的。 1.含汞药物与肢端疼痛病 从19世纪末开始，欧洲大陆和英、美、澳等国家，曾经广泛应用一些含汞药物作为儿童驱虫药、止泻药等使用，用后不断发现一些儿童发生了肢端疼痛病、口腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落等症状。经查证，是含汞的药物所致。仅英格兰和威尔士地区，死于这种含汞药物中毒的儿童，就达585人。,2.磺胺制剂与肾功能衰竭 磺胺药是1932年德国克提拉和米奇合成的。同年杜马克等进行动物实验，发现其具有抗细菌感染作用，成为医用磺胺药的开创者，荣获诺贝尔医学奖。1937年秋天，美国田纳西州一个药厂，用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖，生产出一种磺胺制剂，供应美国南方的几个州，用于治疗感染性疾病。不久后，该地区忽然发现肾脏衰竭的病人大量增加，经调查证实，由于服用该种磺胺制剂而发生肾衰竭者358人，死亡107人。磺胺药的主要副作用是肾毒作用，容易在泌尿道析出结晶，引起血尿、尿闭等。,3.已烯雌酚与少女阴道癌 19661969年，美国波士顿市妇科医院，在短期内遇到8例10多岁的少女患阴道癌，实属罕见。后经查证，这种少女阴道癌与其母亲在怀孕期间服用已烯雌酚保胎有关。服药妇女患此种癌症的危险性比不服此药者大132倍。这个案例说明，已烯雌酚这种药品的不良反应要在几年、十几年甚至20年后才暴露出来，而且是直接危害下一代。由此看来，母亲在怀孕期间服用药物要特别慎重，包括维生素A这样的药物，都不可滥服，以免影响后代健康。有些药物的不良反应潜伏期很长，服用药物只有在万不得已时才能进行。,4.“反应停”与“海豹畸形” 1957年，反应停首先在德国上市，用于治疗妊娠呕吐。1961年10月，三位德国医生在妇科学会议上报告了一些海豹畸形儿的病例，引起医学界的重视。经过长时间调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用反应停有关。17个国家里共引起海豹肢体畸形10 000多人。此外，该药还引起能威胁生命的多发性神经炎共1 300多例，这是本世纪世界上危害最大、范围最广的药害事件，也叫“反应停”事件。,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,二、药物的构效和量效关系,1.构效关系 2.量效关系,维生素K-华法林,效：药物作用所产生的效应,根据所观察指标的不同，分为,量反应,质反应,剂量 血药浓度 药理效应,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,2、效价强度,药物产生同一效应(1/2Emax) 时所需要的剂量大小，反映药物 亲和力的；而效能反映药物的 内在活性大小。 药物产生同一效应剂量比较 剂量越小、浓度越低，强度或效价越大,质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。,3、质反应,如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。,安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。,半数致死量（LD50或LC50） 引起50%的死亡剂量,治疗指数：LD50/ED50 来估计药物的 安全性，此值越大越安全,半数有效量（ED50或EC50） 产生50%有效反应的剂量,受体理论,三、药物作用机制,1、受体概念,是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核内的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物物质暂时的结合，并能识别、传递信息，产生生物效应。,2、受体的特性,敏感性 多样性 高亲和力 特异性 饱和性 可逆性 可调性,三、药物与受体的相互作用（受体学说）,药理效应的大小与药物占领的受体数目成正比药物占领的受体数目增多时，药物效应相应的增加，当受体全部被占领时，药物效应达到最大值（Emax）,补充： 药物产生效应的两个条件：亲和力和内在活性,亲和力,内在活性,激活受体的能力 效能,激动药（Agonist） 是既有亲和力又有内在活性的药物 拮抗药 （Antagonist） 是既有亲和力但无内在活性的药物,作用于受体的药物,4、受体调节： 受体向下调节：在激动药浓度过高或长期激动受体时，受体数目减少。向下调节与耐受性有关。 受体向上调节：激动药浓度低于正常时，受体数目增加。向上调节与长期应用拮抗剂后敏感性增加有关。,第三节,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,定义：,机体对药物的处置过程及规律,一、 药物的跨膜转运 生物膜：细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞 器膜的总称。,被动转运,主动转运,膜动转运,简单扩散,易化扩散,滤过,转运方式,1、被动转运(顺梯度转运): 药物依赖于膜两侧的浓度差，不消耗能量，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。 2、主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的转运 特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。,体液pH对药物简单扩散的影响,体液pH 弱酸性药 弱碱性药 酸性 非离子型多 非离子型少 脂溶性高 脂溶性低 扩散易 扩散难 碱性 非离子型少 非离子型多 脂溶性低 脂溶性高 扩散难 扩散易,同性稳定，解离少，分子多，吸收多。 异性不稳定，解离多，离子多，吸收少。,归纳：,二 、 药物的体内过程,一、药物的吸收,定义：指药物从给药部位进入血液循环的过程 吸收的速度药物起效的快慢 吸收的程度药物起作用的程度 多作用强；,消化道给药 注射给药 呼吸道吸入给药 经皮给药 胃肠液PH值、吸收面积、局部血流量、 药物崩解度、胃排空速度、食物,影响药物吸收的因素 （一）给药途径：,首关效应 （first-pass effect），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少药效降低的一种现象。,消化道吸收 1、口服 胃内吸收量很少，小肠是主要吸收部位。,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,2、舌下给药：舌静脉吸收，快,但不规则,3、直肠给药：直肠粘膜吸收，吸收快，不规则，给药不方便,注射部位的吸收： 静脉最快， 肌注比皮下注射吸收快。 速率与局部血流量和药物剂型有关： 水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢。,4、注射给药,5.呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 6.皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强,（二）其他因素 1、药物的理化性质 2、药物的剂型 3、吸收环境,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,二、药物的分布,定义：药物从血循转运到各组织器官的过程,影响因素：,药物理化性质 与血浆蛋白结合 局部器官血流量 组织的亲和力 体液PH值 体内屏障,游离型,结合型,组织中,消除,血液中,（一）与血浆蛋白结合:,结合型药物 游离型药物,结合型药物 相对分子量大 不能跨膜转运 暂无生物效应,游离型药物 相对分子量小 能跨膜转运 生物效应,特点：可逆性、饱和性、竞争性,A 药：90%,B 药：90%,80%,竞争血浆蛋白结合,（二）组织的亲和力：,亲和力高的器官，药物分布多,（四）体液PH值和药物的理化性质：,临床上，酸性药物中毒，可口服碳酸氢钠使血浆及尿液碱化，加速药物自尿排出,（三）局部器官血流量：,血管丰富的器官（如肝、肾、脑等），药物吸收后在这些器官可迅速达到较高浓度,血脑屏障,血-脑、 血-脑脊液 脑脊液-脑 三种屏障的总称,（五）体内屏障：,大分子、脂溶度低不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,血眼屏障： 血视网膜、血房水屏障的总称,（三）生物转化（代谢）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解,II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,定义：药物在体内发生的一系列结构变化，也称作生物转化。,代 谢,I期,II期,排泄,(2)催化酶： 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。 专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。,药酶诱导剂：,能提高肝药酶的活性的药物（如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等）,药酶抑制剂：,能抑制药酶的活性的药物（如氯霉素、异烟肼、乙酰水杨酸等）,表：药酶诱导剂和药酶抑制剂比较表,药物停留时间 血药浓度 药理活性 毒性,缩短 下降 减弱 降低 延长 上升 增强 增加,药酶诱导剂 药酶抑制剂,（四）排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径：,1、肾小球滤过,2、肾小管分泌,3、肾小管重吸收,表：尿液酸碱度对药物排泄的影响,弱酸性药 弱碱性药 解离度 重吸收 排泄 解离度 重吸收 排泄, , ,碱性尿液 酸性尿液,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,三、血药浓度变化的时间过程,1、药时曲线 血药浓度随时间的变化，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标。,2、一级动力学消除：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。 特点：半衰期不变；单位时间内药物消除的百分率相同；单位时间内消除的药量与血药浓度成正比。多数药物以一级动力学消除。 零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。 特点：半衰期变，取决于初始血药浓度；单位时间内消除的药量与血药浓度无关；单位时间内消除的药量相等。,3、血浆半衰期（T1/2） 血浆药物浓度下降一半所需时间。,临床意义：,根据t1/2确定给药时间 药物分类的依据（短效、中效、长效） 根据t1/2预测给药后达到稳态血药浓度的时间（5个t1/2） 预测停药后药物基本消除的时间（5个t1/2）,例题,某药物以一级动力学消除，上午7点测血药浓度为100mg/L,晚上7点测血药浓度为6.25mg/L,求此药物的半衰期。,3小时（你答对了吗）,等量分次给药：当每次剂量和用药间隔时间均相同时，约经5个半衰期，给药速度和消除速度趋于相等，用药量和消除量达到动态平衡，即到稳态血药浓度。,坪浓度的影响因素： （1）与每日总量成正比，总量相等， 坪浓度相等，总量加倍，坪浓度加倍； （2）坪浓度的高限与低限与每次的 用药量成正比；,4、多次给药的血药浓度变化和给药方案,5、负荷量：每次维持量的加倍量，在一个半衰期达坪浓度（静脉滴注时，为常规剂量的1.44倍）。 （1）特点：速度快起效快 （2）使用：危重病人或毒小较小的药先有负荷量，再用维持量强心甙；,(一)药物的剂量 同一药物使用的剂量不同,在体内的浓度及药 物效应亦不同。,概念:,最小有效量 极量 最小中毒量,第 四 节 影响药物作用因素,根据药典标准，将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的剂型称之为制剂。 按其形态可分为：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型。 剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用 a影响药物疗效和毒副作用 b影响药物作用的潜伏期和持续时间,（二）药物剂型,口服时液体制剂比固体制剂吸收快，胶囊剂片剂丸剂； 肌内注射时水溶液混悬剂油剂。 控释制剂和缓释制剂可使药物缓慢释放，吸收时间较长，延长有效血药浓度，减少给药次数；避免过高过低的峰谷现象，减少不良反应。 靶向药物能使药物导向分布到靶器官，可提高疗效。 泡腾片最好要现喝现泡,(三)给药途径 给药途径不同,药物的作用可能不同 例:硫酸镁 口服:泻下作用 注射:降压、抗惊厥作用 给药途径不同,药物的吸收速度可不同 静注 吸入 舌下 皮下 口服 直肠 皮肤,(四)给药时间和次数 药物要在适当的时间用才能充分发挥疗效 饭前：如胃药 饭后：对胃肠道刺激性大的药物（如阿司匹林） 睡前：催眠药,t1/2短的药物给药次数应相应增加，反之应延长给药的间隔时间,青霉素类配伍禁忌： （1）青霉素在偏酸性的葡萄糖输液中不稳定 疗效下降，更易引起过敏反应。 （2）不可与碱性药物合用。可使混合液的pH8，青霉素可失去活性。 （3）青霉素要“现配现用”，不宜溶解后存放，以保证药效，减少致敏物质的产生。,（五）药物在体外的相互作用配伍禁忌,药动学的相互作用 (a) 影响药物吸收 ：胃复安增强肠蠕动，使药物吸收减少。 (b) 竞争与血浆蛋白结合 ：结合能力弱的血浆游离型药物浓度高。 (c) 影响肝药酶活性 ： 诱导或抑制。 (d) 对药物在肾脏排泄的影响 。,药物药效学方面的相互作用 （1）协同作用：联合用药使药效相加或增强。 1）相加作用：两药单用效应的代数和。 2）增强作用：两药合用的效应大于两药单用效应的总合。 3）增敏作用：一药使组织或受体对另一药的敏感性增强。 （2）拮抗作用：两药合用的效应小于它们分别作用的总和。 1）竞争性拮抗作用 2）非竞争性拮抗作用,（一）年龄,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,二、 机体方面的因素,肾小球滤过率,心脏指数,生活能力,肾血流量,最大呼吸能力,功 能 （%）,年 龄（岁）,(二)性别因素,女性病人应考虑月经、妊娠、分娩、哺乳期的生理变化和药物的特殊影响，尤其妊娠期要注意避免使用有致畸作用及引起流产的药物。 围产期药理学认为: 在妊娠头3个月内，以不接触药物为宜 。,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,（三)遗传因素 1、遗传多态性 药物代谢酶活性改变 N-乙酰基转移酶 CYP2D6 慢型乙酰化代谢发生率 国人慢型多, 快型较少 白种人相反 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 2、 药物反应种族差异,肝脏疾病：影响 PK,肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变,（四）病理状态,药理学 效应,安慰剂 绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安慰剂,总效应,（五） 心理因素（安慰剂效应）,药物一般知识和用药注意事项 一、药物的名称,1、通用名：由研发该药的制药公司命名，被国家药政管理部门认定，可作为药典收载的法定名称。 2、商品名：