诊断治疗专家共识会议传达课件

,山东大学齐鲁医院 侯明 2009-9-19,ITP诊断治疗中国专家共识,关注ITP,免疫性血小板减少性紫癜(也称为特发性血小板减少性紫癜，ITP)是一种获得性自身免疫性疾病。,Incidence: 3 new cases x 100,000 person-years Prevalence: 20 cases x 100,000 person-years,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,Total,Age (years),Mean annual incidence (per 100,000 person-years),Females,Males,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,Average annual ITP incidence by age group and gender (n = 1145),Events per patient-year,Fatal,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,Age (years),4060, 60,Non-fatal,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,Age (years),4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,Estimated annual rate of bleeding according to age group,慢性ITP患者生活质量低于癌症患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,与ITP患者比较： 高血压(P0.0001) 关节炎(P=0.0014) 癌症(P= 0.0003) 糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 症,高血压,关节炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或瘫痪病人,内容提要,ITP诊断治疗专家共识会议背景,ITP诊断治疗专家共识会研讨内容,ITP诊断治疗专家共识（终稿）,国际背景,为了进一步规范ITP的命名、定义和疗效评价等，2007年国际上成立了由来自意大利、美国、法国、英国、加拿大、澳大利亚、西班牙、奥地利和瑞士的20位知名专家组成的ITP国际工作组。 该工作组于2007年10月在意大利的维琴察（Vincenza）举行了为期两天的共识会议。 会后对没能形成共识的问题进行了深入的沟通，最终的工作报告于2007年12月8日在亚特兰大的第49届ASH期间正式成文，现已正式发表（Blood 2009 12;113(11):2386-93 ）,Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009,March 12;113(11):2386-93,国内背景,为了推动国内ITP诊治进展,由中华医学会血液学分会止血与血栓学组召集的“ITP诊断治疗专家共识会”，于2009年4月26日在山东省威海市举行。 来自全国各地30余位学组成员参加了此次会议, 会议由阮长耿院士主持，中国医学科学院血液学研究所杨仁池教授、北京协和医院赵永强教授、山东大学齐鲁医院侯明教授分别作了主题发言。,2009年4月26日在山东省威海市，由中华医学会血液学分会血栓与止血学组组织国内30多位专家进行了讨论，初步达成了国内ITP诊治专家共识。,内容提要,ITP诊断治疗专家共识会议背景,ITP诊断治疗专家共识会研讨内容,ITP诊断治疗专家共识（终稿）,ITP国际工作组报告ITP的命名,建议使用“immune(免疫性)”以强调本病由免疫介导而发病，避免使用“idiopathic(特发性)” “purpura(紫癜)”一词认为不合适，因为许多患者仅有血小板减少，并无出血体征 “ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是“immune thrombocytopenia(免疫性血小板减少症)” 将ITP分为原发性ITP和继发性ITP两类,ITP国际工作组报告 ITP的一些定义,将血小板减少的阈值标准定为PLT100109/L（过去欧美文献定为150109/L ） 其依据有以下三点： 1、在一项前瞻性队列研究中发现，血小板介于（100150）109/L的一组无其他疾病的人在10年内发生更严重的血小板减少（持续小于100109/L）概率仅为6.9%； 2、非西方人群中健康人的血小板常介于（100150）109/L； 3、新的阈值可以避免将大多数妊娠相关的血小板减少的妇女纳入。,ITP国际工作组报告 ITP的一些定义,原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少(血小板数小于100109/L)为特征。原发性ITP的诊断仍然是一种排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加，尽管并非总有出血症状。 继发性ITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相关性）,ITP国际工作组报告继发性ITP,胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜等保留原命名 如要诊断继发性ITP（幽门螺杆菌相关性），必须要证明清除细菌后ITP缓解方能诊断 对于药物诱导的ITP，如确定药物，须明确，比如：继发性ITP（奎宁诱导的） 如果没有其他证据支持SLE或APS，ITP患者ANA和/或aPL阳性不能诊断为继发性,ITP国际工作组报告 ITP的分期,新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者 持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者,ITP国际工作组报告 ITP的分期,重症ITP：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状，需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量 难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者： 脾切除后无效或者复发； 需要（包括，但不限于小剂量激素）治疗以降低出血的危险； 除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP,ITP国际工作组报告 ITP的疗效评价,完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血 有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血 无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血 复发：有以下情况之一者： 若患者原来为CR，当血小板数低于100109/L 或出血； 若患者原来为R，当血小板数低于30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血,ITP国际工作组报告 ITP的疗效评价,糖皮质激素依赖：指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板数在30109/L以上和/或以避免出血 治疗起效时间，指从开始治疗到达到CR或R的时间，并建议在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。在定义NR或复发时，应至少检测两次，其间至少间隔1天,Platelet Production Is Suboptimal in ITP,Autologous 111In-platelet studies show platelet production normal in 2/3 patients TPO levels normal in 75% of ITP patients (relative TPO deficiency) (Hou) Autoantibodies inhibit both Mk growth and Mk apoptosis (Houwerijl, Chang, McMillan, Hou),Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,Antibody effect on megakaryocyte maturation,Decreased megakaryocyte apoptosis Megakaryocyte para-apoptosis,Hou M, et al. Br J Haematol 2007；139：605-11,新型TPO受体激动剂治疗ITP,重组人血小板生成素治疗慢性难治性 ITP多中心临床试验,2004年8月第43卷第8期,P608-610,参加单位： 北京协和医院，重庆新桥医院，中国医科大学一附院， 山东省立医院，西安西京医院，武汉同济医院， 西安交通大学第一医院，武汉协和医院， 上海长海医院，广州南方医院,特比澳治疗ITP的总有效率(%),特比澳起效较快，停药后作用持续一周以上,停药后一周血小板计数中位值仍在75109/L之上。,结论,1. 特比澳（rhTPO）可一过性升高ITP患者的血小板计数，近期有效率50%，显著高于不使用rhTPO的ITP患者。 2. 特比澳（rhTPO）不良反应轻微，表现为发热、乏力、注射部位疼痛，头晕等，多无需特殊处理，安全性较好。,rhTPO治疗ITP 多中心随机对照试验总结,研究负责人：中国医学科学院北京协和医院 单渊东 赵永强 王书杰,协作单位,中国医学科学院血液病医院 杨仁池 华中科技大学附属协和医院 邹萍 山东大学齐鲁医院 侯明 北京大学人民医院血液病研究所 卢锡京 上海交通大学医学院瑞金医院 沈志祥 中国医科大学第一临床医院 李艳 苏州大学附属第一医院 吴德沛 孙爱宁 四川大学华西医院 牛挺 郑州大学第一附属医院 孙慧 解放军总医院 于力 首都医科大学附属北京友谊医院 王昭 第四军医大学西京医院 陈协群 卫生部北京医院 常乃柏 河南省人民医院 张茵,试验方案流程图,治疗14天内（第1阶段）有效率,达那唑治疗14天后无效者加用rhTPO,提示：达那唑14天治疗无效情况下rhTPO治疗是有效的，且有效率与第1阶段rhTPO治疗相近。,总结,长期以来，特发性血小板减少性紫癜(ITP)发病机制被认为是由于抗血小板自身抗体所致的血小板破坏，对ITP的治疗主要立足于抑制血小板破坏和抗体的生成。 近年发现，多数慢性ITP患者血清中TPO的水平与正常人水平相近、甚至略低于正常人水平，提示ITP患者可能存在内源性TPO相对不足。 这为TPO用于ITP治疗奠定了理论依据。,总结,在给药14天内，rhTPO 1.0g/kg/d、皮下注射，可明显升高ITP患者的血小板计数，显效率、总有效率明显高于对照组，达到有效标准的时间明显短于对照组。 达那唑治疗14天无效的患者，rhTPO依然有效。 rhTPO治疗对Hb、WBC、肝肾功能和凝血功能无明显影响。个别患者可出现轻微嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力及注射部位疼痛等不良反应。 此次试验再次证实了rhTPO是治疗成人慢性难治性ITP的安全、有效药物。,Rituximab治疗ITP,Rituximab的作用机制,清除CD20+B细胞克隆 增加Treg细胞数量，改善其功能,Rituximab 治疗前后调节性T细胞的变化,Stasi等对ITP患者Rituximab治疗前后用流式细胞术检测外周血调节性 T 细胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T细胞）数量，用细胞增殖检测法测定Tregs的调节功能 结果 - 治疗前ITP患者的Tregs 数量减少，抑制功能减弱。克隆分析显示Tregs 呈多克隆性 - Rituximab 治疗后，Tregs 数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显 结论：活动性ITP患者存在调节性T细胞缺陷，B细胞靶向治疗可改善这种情况,Blood. 2008;112:1147-1150,2001.42004.3西班牙43家医院Rituximab治疗89例慢性难治性ITP,Ann Hematol,2006,85:400406,Ann Hematol,2006,85:400406,Arnold等对19篇Rituximab治疗ITP文献荟萃分析,. Ann Intern Med,2007;146:25-33,Rituximab 治疗26例成人复发或难治ITP - 长期随访结果,Eur J Haematol.2008,结论：Rituximab 可使约1/3复发或难治ITP长期缓解，安全性好,Rituximab治疗切脾无效的慢性难治性ITP,Pasa等用Rituximab治疗 17 例切脾无效的慢性难治性ITP 14例有效(血小板计数 50 x 109/L)，其中 10例疗效维持6月以上，不需其他治疗,J Thromb Thrombolysis. 2008,Rituximab治疗有切脾指征的慢性ITP的疗效和安全性 -多中心前瞻性 II期临床试验结果,目的：慢性ITP rituximab 是否可安全有效替代切脾 60例有切脾指征的慢性ITP(病程 6 月，血小板计数30x109/L) ，给予 rituximab 375mg/m2/w，连用4周。不合用其他治疗 有效：血小板计数50x109/L，且首次应用rituximab 1年及2年后血小板计数至少是治疗前的2倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效 1年有效率40% (24/60，95% 可信区间：28%-52%)。2年有效率33.3% (20/60)。 36例(60%)无效；其中25例后来切脾 16例出现短期副作用，仅1例停止治疗 结论：对部分慢性成人ITP， rituximab 可作为替代切脾安全有效的治疗选择 该试验注册于 as NCT00225875,Blood. 2008;112:999-1004,Rituximab+地塞米松 Vs 单用地塞米松 治疗ITP的前瞻性随机研究 长期随访和最终分析结果,Francesco Zaja,et al. Italy ASH 2008,Material and methods,随机分组 - arm A：口服Dex 40 mg/d，d1-4； - arm B：口服Dex 40 mg/d，d1-4， rituximab 375 mg/m2 iv，d7,14,21,28; - arm A患者中疗效未能持续者（从d30至6个月末 PLT 20109/L）可接受挽救治疗，方案同 arm B (Dex+rituximab)。,Table 1 ITT 和 PP两种统计学方法计算的有效率,Conclusion,Dex+ rituximab可提高疗效，安全性好 具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率 部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能 该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择,小剂量rituximab治疗ITP,自身免疫性疾病B细胞群远小于淋巴瘤患者 首次应用rituximab一周后检测发现外周血CD20+细胞几近消失 低剂量rituximab可能达到治疗目的,Haematologica. 2008;93(6):930-3 Haematologica. 2005;90(2):281-3,Provan等回顾性分析小剂量rituximab (100 mg/W，连续4周)治疗11例免疫性血细胞减少，其中慢性 ITP 7例 小剂量rituximab 治疗后4例CR，其中2例血小板计数在首次用药后即升高。血小板升至最高点的时间为612周。1例患者随访至6月时仍CR，但随后失访，其他3例CR患者随访714月，仍维持缓解。 无明显不良反应,Haematologica. 2007;92:1695-8,Zaja 等低剂量rituximab (100 mg iv weekly for 4 weeks)治疗28例 成人 ITP,Haematologica. 2008;93:930-3.,结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准 剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢,Eleven month cumulative RFS and TFS probabilities were 64% and 78% respectively.,Haematologica. 2008;93:930-3.,Taube T等分析了单剂量rituximab治疗儿童ITP患者的疗效 方法： - n=22，其中13例轻度出血（2级）、7例中度出血（3级） 、 2例严重出血（5级）； 曾接受IVIG（21/22）或糖皮质激素（19/22）治疗 - rituximab 375mg/m2 ，单剂量 结果：CR 32%（7/22）， PR 27% （6/22）， 复发38% （5/13），持续缓解36% （8/22） 结论：单剂量与标准剂量rituximab疗效相似,Haematologica. 2005 ;90(2):281-3.,小 结,Rituximab可作为ITP二线治疗的新选择 我们认为，对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可尝试Rituximab治疗 目前文献中应用最多的用药方案是375mg/m2 .w ，连用4周；近来报道小剂量(100mg/w ，连用4周) 疗效相似 Rituximab治疗难治性ITP安全、有效 最佳用药时机和方案尚待研究,内容提要,ITP诊断治疗专家共识会议背景,ITP诊断治疗专家共识会研讨内容,ITP诊断治疗专家共识（终稿）,ITP诊断治疗专家共识 ITP的定义,尽管,国际ITP工作组新近提出将ITP定义为免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia），以凸显其免疫发病机制，并以原发免疫性血小板减少（原发性ITP）取代特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）的建议，但特发性血小板减少性紫癜本身即代表原因不明的免疫介导的血小板减少。因此，上述改变并无实际意义。,1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。 2脾脏一般不增大。 3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 4须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征等）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所