中国药科大学《药理学》传出 肾上腺素受体激动药课件

2019/5/4,1,第十章 肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists),又称为:拟肾上腺素药 (adrenomimetic drugs) 拟交感胺类药物 (sympathomimetic amines),2019/5/4,2,一、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为 -苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。,2019/5/4,3,1.儿茶酚胺(catecholamines) 属儿茶酚胺的药物有：肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。 2.非儿茶酚胺 属非儿茶酚胺的药物有：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）。,2019/5/4,4,3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间 长、短有关。儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。 4.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,2019/5/4,5,5.胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。 如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、 2受体有活性，对受体无活性。,2019/5/4,6,二、分 类,受体激动药 肾上腺素受体激动药 ，受体激动药 受体激动药,2019/5/4,7,肾上腺素受体及功能 受体 受体 1：散瞳、血管收缩 1 ：心脏兴奋：心率传 糖元分解 （肝） 导收缩力,脂肪分解 （ 3？）, 肾素释放 2：突触前膜抑制 2：血管扩张，支气管扩 NA释放 张，糖元分解 ，脂肪分 解(肝、肌） ,2019/5/4,8,肾上腺素受体 Adrenergic receptors,a肾上腺素受体（ a receptors）,a1: 主要存在于平滑肌（血管、虹膜、消化道括约肌、尿道等）。引起平滑肌收缩。,受体后信号转导：a1 PL C IP3及DAG intracellular Ca2+ 平滑肌收缩,2019/5/4,9,a2: 主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前膜，对NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及中枢也有a2受体存在。,a2受体后信号转导： a2 Gi cAMP,2019/5/4,10,b1 receptors: 主要存在于心脏 (SA and AV node, atria & ventricles, His-Purkinje system)，引起兴奋性效应。,b肾上腺素受体（Beta receptors）,b1 受体后信号转导： b1 GscAMP,2019/5/4,11,b2 receptors: 存在于多数平滑肌(uterus, bronchi, GI,bladder)，引起平滑肌松弛。肝细胞、胰岛细胞b2 receptors兴奋可引起血糖、脂质代谢、组织耗氧量等。,b2 受体后信号转导： b2 GscAMP,2019/5/4,12,受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE) 体内过程 本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不 宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般 采用静脉滴注给药。,2019/5/4,13,药理作用 作用机制： 对受体具有强大的激动作用 对1受体激动作用较弱 对2受体无作用 激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,2019/5/4,14,1.血管 激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。 血管收缩强度顺序是： 皮肤、粘膜血管 肾脏血管 脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,2019/5/4,15,冠状血管舒张，血流量增加 (1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5 核苷酸酶 腺苷。 (2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。 (3)激动突触前膜2受体。,2019/5/4,16,2.心脏 激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。 3.血压 小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。 大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,2019/5/4,17,临床应用 1.休克 2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压。 3.上消化道出血 不良反应 1.局部组织缺血坏死 2.急性肾功能衰竭,2019/5/4,18,间羟胺 (metaraminol;阿拉明,aramine) 为人工合成品 作用机制： 1.直接作用于1受体和1受体。 1受体作用较弱。 2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。,2019/5/4,19,作用特点： 1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。 2 . 1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。 3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱， 可肌注，不引起局部组织缺血坏死。,2019/5/4,20,4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。 5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,2019/5/4,21,去氧肾上腺素 (苯氧肾上腺素，新福林) (Phenylephrine,neosynephrine) 甲氧明(methoxamine) 作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。 肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,2019/5/4,22,临床应用 1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。 2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢。 3.扩瞳，为快速短效扩瞳药，常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹。,2019/5/4,23,、受体受体激动药,肾上腺素 (adrenaline,AD； epinephrine) 肾上腺髓质：Ad 85%，NA15% NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,2019/5/4,24,体内过程 AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。 皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持1030min。0.250.5mg/次， 皮下注射极量1mg/次。 心内注射： 0.250.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。 静脉注射或滴注：0.51mg/次,2019/5/4,25,药理作用 作用机制：激动1受体和1、 2受体， 对受体激动作用强度相等。 1.心脏 激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。,2019/5/4,26,2.血管 激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。 激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。 激动2受体 冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高，提高灌注压,2019/5/4,27,3.血压 小剂量AD： 收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。 舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。 大剂量AD： 收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,2019/5/4,28,4.支气管 激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。 激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。 5.胃肠平滑肌张力降低。 6.血糖升高：激动 受体，促进糖原分解； 降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。,2019/5/4,29,临床应用 1.心脏聚停 心室内注射（三联针：NA+AD+ISO） 2.过敏性休克：AD首选 过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜 水肿，过敏介质释放，呼吸困难。 AD：激动激动1、1受体，血压升高。 激动激动2受体，支气管扩张，抑制过敏 介质释放，呼吸困难改善。,2019/5/4,30,3.支气管哮喘 支气管哮喘急性发作 4.与局麻药配伍 目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。 局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。,2019/5/4,31,不良反应 心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。 禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,2019/5/4,32,麻黄碱(ephedrine) 麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。 作用机制： 1.直接作用：激动1、 2、 1、 2受体。 2.间接作用：促进神经末梢释放NA。,麻黄草,2019/5/4,33,作用特点(与Ad比较）： 1.化学性质稳定，口服有效。 2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持36h)。 3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。 4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。,2019/5/4,34,临床应用 1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。 2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.51% 溶液滴鼻。 3.防治低血压状态 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,2019/5/4,35,多巴胺(dopamine,DA) DA为NA的前体物，药用为人工合成品。 体内过程 1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。 2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT 所灭活，作用时间短。 3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。,2019/5/4,36,药理作用 作用机制：激动1、1及DA受体 1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。 2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不 引起心率失常。,2019/5/4,37,3.激动DA受体 (1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA 激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。 肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。 (2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿。,2019/5/4,38,临床应用 1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。 因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始 滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。 2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。,2019/5/4,39,受体受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO) 药用为人工合成品 体内过程 1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。 2.气雾剂吸入给药，吸收较快。 3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。,2019/5/4,40,4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。 药理作用 作用机制： 激动激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。 1.心脏 激动1受体，其作用比NA、AD强。,2019/5/4,41,2.血管 激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。 3.血压 兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。 4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。,2019/5/4,42,临床应用 1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。 2.房室传导阻滞,治疗、 房室传导阻滞 ，舌下或静脉滴注给药。 3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。 4.感染性休克，应补足血容易。,2019/5/4,43,不良反应 1.心悸、头晕。 2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。 禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,2019/5/4,44,Adr、NA、Iso作用和应用的比较 （一）受体作用 1 1 2 NA + + Adr + + + Iso + +,2019/5/4,45,（二）药理作用 1.心脏兴奋作用 Iso Adr NA ，引起心律失常作用相似， NA升高血压作用明显，反射性使心率，心输出量不变或减少。 2.血管作用 不同器官血管1：2不同 皮肤、粘膜、胃肠 12 ；脑、肺 12 ；骨骼肌、冠状血管 1 . NA ， Adr , Iso,2019/5/4,46,3血压 （心收缩力、血容量、外周阻力） NA 收缩压、舒张压 、平均压 Adr 收缩压、舒张压、平均压或 Iso 收缩压、舒张压、平均压 4 支气管扩张 NA； Iso Adr Adr 收缩粘膜血管作用，有助于消除肿胀。 5. 代谢作用（糖元分解、脂肪分解、耗氧量 ） Adr Iso NA,2019/5/4,47,多巴酚丁胺(dobutamine) 药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。 右旋体： 阻断1受体， 激动受体。 多巴酚丁胺 消旋体 左旋体：激动1受体，对 受体激动作用弱。,2019/5/4,48,作用机制： 选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。 对2受体作用很弱，对1受体几无作用。 与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。,2019/5/4,49,临床应用 1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞