同型半胱氨酸颈动脉狭窄的病因学探讨徐俊课件

同型半胱氨酸： 颈动脉狭窄的病因学探讨,徐 俊 南京医科大学附属脑科医院 南京神经精神病学研究所,内容纲要,简介 高Hcy血症的形成机制 高Hcy相关疾病 高Hcy与颈动脉狭窄的关系 治疗,简介,血浆同型半胱氨酸(又称高半胱氨酸，homocysteine, Hcy)为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。 Hcy 在细胞内代谢途径： 在蛋氨酸合成酶（MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸 在胱硫醚-合成酶（CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和-酮丁酸 在细胞内形成后排出至血浆参加循环,高同型半胱氨酸血症 ( HHcy),正常空腹血浆总Hcy水平为515mol/L HHcy 15mol/L： 轻度升高 16-30 uM/L 中度升高 31-100 uM/L 重度升高 100 uM/L,Atherosclerosis,2003;169:323,同型半胱氨酸代谢通路,遗传因素： MTHFR/MTR两关键酶缺陷 后天因素：B12/叶酸缺乏,高Hcy血症形成机制,基因缺陷：胱硫醚-合成酶N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷1。 营养不良性：Selhub等报道，高Hcy血症者2/3伴随一种或多种B族维生素缺乏1。 疾病状态和药物：肾衰、甲状腺功能低下、恶性贫血、癌症、急淋2,吸烟干扰VitB63,1.Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med, 1998, 338: 1042-1050. 2.Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1996, 27:517-527. 3.Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. JAMA, 1995, 274;1526-1533.,高Hcy相关疾病,1.冠心病：Nygard等测定了确诊冠心病患者的血浆Hcy浓度并随访，发现血浆Hcy浓度与死亡率密切相关。 -Nygard O,et al. N Engl J Med,1997,337:230-236. 2.静脉血栓：Den Heijer等发现血浆Hcy22mol/L时，深静脉血栓的发生率增加4倍。 -Den HM,et al.N Engl J Med,1996,334:759-762. 3.颈动脉狭窄：Selhub等报道，随着Hcy浓度的增高，颈动脉狭窄普遍增加。 -Selhub J,et al.N Engl J Med,1995,332:286-291. 4. 其它：阿尔茨海默氏病，糖尿病，终末期肾病等 -Casas JP. Lancet. 2005, 365(9455): 224-232.,相关机制探讨,一、氧化应激(oxidativestress)学说 被认为是HHcy重要的病理生理机制之一 HHcy,激活NADPH氧化酶活性,ROS,NO舒血管作用丧失,内皮功能障碍血管狭窄,氧化修饰LDL,相关机制探讨,二、免疫炎症反应 HHcy,激活NADPH氧化酶活性,氧化还原因子1（Ref-1) ,胞核转位,激活NF-B,促进MCP-1分泌,促进单核细胞向斑块聚集,动脉粥样硬化形成血管狭窄,相关机制探讨,三、HHcy与平滑肌细胞( SMC)增殖: HHcy 兴奋NMDA受体或氧化还原受体 激活磷脂酶/IP3 激活蛋白激酶C 促进MAPK活化 血管平滑机细胞增殖和胶原合成 动脉粥样硬化形成血管狭窄,降低细胞内cAMP水平 抑制蛋白激酶A 促进MAPK,fos, cyc,myb等癌基因表达,相关机制探讨,四、HHcy促进血小板聚集 HHcy 抑制内皮细胞ADP酶活性 ADP降解减少 TXA2合成增多 血小板聚集 高凝状态 动脉狭窄,Hcy是动脉粥样硬化的独立危险因素,动脉粥样硬化程度及血管狭窄的数量与Hcy 水平存在量效关系(Stroke , 1998 , 29 :2478-2483) Hcy水平升高是颈动脉粥样硬化斑块形成的一个独立危险因素， 正常范围时仍存在(stroke, 2002,33:1493) RCT研究：降低Hcy水平可明显降低心脑血管事件及死亡的风险(JAMA, 2004, 291(5): 565-575) meta分析：20 项前瞻研究资料结果显示，血浆Hcy 浓度降低3umol/L，可使脑卒中的风险降低24%(BMJ，2002，325(7374): 202),颈动脉狭窄（intracranial artery stenosis),独立危险因素包括： 家族性脑卒中病史 吸烟 高甘油三脂 全血黏度升高 血浆Hcy升高,HHcy与颈动脉狭窄的相关性研究,1933年,美国1例8岁儿童同型半胱氨酸尿症,继发颈动脉粥样硬化致脑梗死后死亡 1969年,McCully尸检1例先天异常的同型半胱氨酸尿症的儿童发现动脉粥样硬化的血管病理改变,高同型半胱氨酸的危害,高同型半胱氨酸的危害,JACOB SELHUB等研究，将1041名受试者分为颈动脉狭窄率0-24%组和25%组，比较两组人的血浆Hcy浓度。,结论,Selhub J,et al.N Engl J Med,1995,332:286-291,1.SELHUB认为高血浆Hcy浓度和低叶酸、维生素B6浓度与老年人颅外颈动脉狭窄正相关。 2.汪凯等人的研究得出类似结论。 -汪凯，安徽医学，2009，30（8）：883-885. 3.樊东升等人对血浆Hcy水平与颈动脉粥样硬化导致的狭窄的相关性研究发现呈正相关。 -Fan D，et a1.Neurol Res200628：2530,高Hcy促进颈动脉狭窄机制探讨,血浆高Hcy,毒性作用,血管内皮细胞,血管平滑肌增生,细胞活性物质,影响纤溶、 凝血系统,血小板聚集,炎性反应,脂质沉积,动脉粥样硬化,颈动脉狭窄,樊东生颈动脉狭窄的病因病理学和内科治疗中华脑血管病论坛2005，5：458,血浆Hcy水平升高是脑大动脉狭窄的独立危险因素,因为以DSA为诊断金标准，所以病例选择有偏倚， 仅包括有DSA适应症的缺血型脑病病例,Hhcy 与动脉狭窄血管数目有关,经颈部和头颅MRA检查，有2支动脉狭窄设为 A组， 无或有 1支动脉狭窄者设为 B组。,没有细分狭窄的动脉到底是颅内还是颅外,A、B组间的Hcy水平相距不大，数据离散趋势较大,HHcy 检出率与颅内动脉粥样硬化程度相关,王荔等，同型半胱氨酸对颈动脉粥样硬化的影响及其干预研究， 中华现代科学杂志，2 0 0 6 年第3 卷 第8 期,但是没将各组具体的Hcy水平数据列出， 而用检出率这个指标，故此标题欠妥,HHcy与脑动脉搏动指数,病例资料分型分级细致,讨论,HHcy 与脑动脉各分支PI均有关 与颅内动脉狭窄关系密切 对动脉弹性度有直接影响 HHcy参与动脉粥样硬化多过程提示及时干预,治疗,HHcy 血症的患者给予叶酸+维生素B12治疗, 可减少其颈动脉粥样斑块面积 14 mol/L 时立即干预，目标9 mol/L,Hackan DG. Am J Hypertens.,有研究发现，叶酸+VitB降低血hcy水平，但不能降低心脑血管事件发生率： 降低hcy的益处？有无必要？,降低HHcy能否减少颅内动脉狭窄？,最新证据,Folic acid supplementation did not demonstrate a major effect in averting stroke. However, potential mild benefits in primary stroke prevention, especially when folate is combined with B vitamins and in male patients, merit further investigation.,2010中国缺血性卒中诊治及二级预防指南认为：降低血Hcy水平能否降低脑卒中的复发证据尚不充分 心脏转归预防评价2（Heart Outcomes PreventionEvaluation, HOPE-2）研究&挪威维生素研究（NorwegianVitamin Trial，NORVIT）：长期服用叶酸和B 族维生素并不能降低血管事件的发生，反而增加了不稳定心绞痛而住院的人数，甚至有增加各种终点事件发生率的趋势 维生素干预预防脑卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究：与补充低剂量的维生素相比，补充高剂量维生素则同型半胱氨酸浓度降低明显，但是没有降低终点事件（脑梗死、心肌梗死、死亡）的发生。 推荐意见：缺血性脑卒中或者TIA 患者，如果伴有高同型半胱氨酸血症（空腹血浆水平16lxmol/L），每日给予维生素B6、维生素B12和叶酸口服可以降低同型半胱氨酸水平（级推荐，B级证据）。,中国指南,反思,高同型半胱氨酸血症是损害性的，那么低同型半胱氨酸是保护性的吗？ Taking B vitamins did reduce homocysteine, as expected, but unfortunately doubled t