多发性骨髓瘤治疗模式的思考.pptVIP

多发性骨髓瘤治疗模式的思考,内容目录,MM治疗目的、目标的改变 适合自体移植的MM患者的治疗 不适合自体移植的MM患者的治疗 老年患者可否移植的探讨&异基因移植探讨,MM治疗目的、目标的改变,MM治疗目的正在改变,以前对于MM的治疗目的是：延长生命 （强调5年的生存率），提高生活质量 现在追求的和未来的最高治疗目的临床治愈（CCR10年）,MM治疗目标,在可耐受的前提下，尽早获得CR 早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗 总体来看，CR有利于长生存，并使患者有更多希望接受以后的新药治疗，从而不断延续生命 CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极 提高DOR，延长OS 获得较好的缓解后，要保证必要的巩固和维持治疗，以提高缓解持续时间（DOR），延长生存 缓解症状，并有效管理安全性和合并症，提高生活质量,影响生存的主要因素 与患者相关的因素,年龄：年轻患者的OS较长 ISS分期：中位OS：I期62个月，II期44个月，III期29个月 分型：某些类型，如IgA预后较差 高危因素：遗传学异常等 肿瘤生物学特性 身体状态和对治疗的耐受性：尤其是重要脏器的功能，例如肾功能不全的患者无论处于DS哪个分期，相对于肾功能正常患者，生存预后显著更差,诱导治疗的缓解质量，CR是长生存的强烈预后因素，sCR的患者生存预后更佳 注意治疗方案的正确选择和调整 剂量充足 足够的疗程数 巩固和维持治疗的持续时间 获得最大疗效后巩固2个疗程 持续或间断性地维持治疗 合并症控制和安全性管理,影响生存的主要因素 与治疗相关的因素,国外移植和新药的广泛应用 显著提高了总体MM患者的长期生存,自体移植后复发 n = 387,新诊断MM（1971-2006） n = 2981,1996年后新诊断的患者中位OS提高到45个月（以前的患者是30个月）,Kumar et al abstr 3594,2000年后自体移植后复发的MM患者中位生存时间增加了12个月,1998年前复发 199899年复发 200001年复发 200203年复发 200405年复发,适合自体移植的MM患者的治疗,多发性骨髓瘤是2005年北美地区进行 自体移植最多的血液恶性疾病,适合自体移植患者的治疗,单次自体移植的长期生存优于单纯化疗 序贯（自体）移植可进一步提高疗效 新药在移植各环节的联合应用显著提高了自体移植的短期和长期疗效,“移植新药”是适合移植患者的最佳治疗,新药与自体移植的关系,新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂,新药与自体移植的关系,新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂,目的: 主要: 诱导治疗后的CR/nCR; 次要: DCEP巩固后的疗效, 干细胞移植后的结果, ORR, 安全性 病例: 482例患者入组; 未经过治疗的MM患者; 血清和尿中可检测到异常M蛋白; 年龄65 岁,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,对2 微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析,诱导 巩固 Arm A1: VAD Arm A2: VAD + DCEP,诱导 巩固 Arm B1: Vel/Dex Arm B2: Vel/Dex + DCEP,第一次 ASCT,如第一次ASCT后的疗效VGPR，可做第二次ASCT, 或异基因移植,第二次 ASCT,随 机 分 组,结果: 随机III期IFM试验比较Vel/Dex 和VAD在 65岁MM患者中的诱导效果,万珂/地塞米松 vs VAD IFM 2005/01 试验最新资料,Vel/Dex vs VAD,*modified EBMT criteria,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,诱导治疗效果,巩固治疗效果,Vel/Dex vs VAD,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,2M 和 Del 13 对诱导治疗的影响 (VGPR),Vel/Dex vs VAD,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,第一次 ASCT后的疗效,第二次 ASCT后的疗效,VAD组52患者不需进行第二次ASCT,而 Vel/Dex组72患者不需第二次移植，相差20个百分点,Vel/Dex vs VAD,PFS,OS （中位随访18个月）,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,P=0.37,P=0.45,Time in Days,Time in Days,Vel/Dex组有更少的患者进行了第二次移植，而Vel/Dex和VAD两组的生存情况类似，试验结果显示万珂联合方案诱导治疗提高了第一次移植前后的疗效，部分地取代了第二次自体移植。,Vel/Dex vs VAD,Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505,统计资料表明与VAD相比, Vel/Dex能够显著提高诱导反应率, Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案 DCEP方案巩固化疗并不能显著提高疗效 Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率 Vel/Dex组中超过96%的患者单用G-CSF动员,干细胞采集就能够达到 2.106 CD34+/kg 与其它药物相比, Vel-Dex现已成为ASCT前的标准诱导治疗方案,总结,新药与自体移植的关系,新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂,VAD 3 月疗程,VAD输注,Thal + Dex 3 月,口服 Thal/Dex,随机分组,Cytoxan (4g/m2) + G-CSF PBSC 收集,MLP 200 mg/m2 + 自体 PBSC 移植,II-III 期 MM, 65 岁,Macro et al. ASH 2006, abstract # 57,TD vs VAD,TD vs. VAD:移植后VGPR相似,Macro et al. ASH 2006, abstract # 57,(p=.87) (p=.38),为何与VAD相比，TD作为移植前诱导没有疗效优势？,可能是由于TD诱导的VGPR虽然比VAD高，但CR/nCR率仍然较低（10%），而传统的自体移植可获得4050的VRPR，所以TD组移植后的VGPR没有优势,与VAD相比，第一个在移植前诱导能获得较高CR，移植后仍然保持更高CR优势的方案是：万珂地米,如果在TD的基础上加上万珂，进行移植前的诱导治疗，结果如何呢？,VTD vs TD作为诱导方案 (3 21天的疗程),1,4,8,11,21,Days,Velcade 1.3 mg/m2,Dexamethasone 40 mg/d,Thalidomide 200 mg/d,Days,1,4,8,11,21,Dexamethasone 40 mg/d,Thalidomide 200 mg/d,VTD:,TD:,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,诱导治疗的疗效,EBMT criteria (with added nCR and VGPR categories),Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,第一次自体移植后的疗效(MEL 200mg/m2),Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,3-4 级非血液学不良事件,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,诱导治疗后的CR+nCR率 按照遗传学异常分组,27,32,43,47,0,10,20,30,40,50,60,%,13,t(4;14),P=0.06,P=0.1,43,47,4,8,0,10,20,30,40,50,60,%,13 pos,t(4;14) pos,P0.001,P=0.002,neg,pos,neg,pos,VTD,VTD,VTD,VTD,TD,TD,VTD,TD,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,诱导时获得较高的CR/nCR率，才能提高移植后的CR/nCR率 移植前的诱导治疗方案推荐：VD/PAD/VTD/VRD/VDT-PACE/VD-Cy,新药与自体移植的关系,新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂,TT1获得了20的10年CCR（临床治愈）,治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗 19901995年，231名MM初治患者入组 5年EFS为40。随访12年时出现EFS平台，14EFS，20CCR，30OS,Bart Barlogie et al Blood, 2005, 11:106,Total Therapy 2：方案设计,668 Newly diagnosed Randomizaion,Thalidomide arm,No Thalidomide arm,Transplantation,Maintenance,Induction,VAD, DECP, CAD, DECP,MEL 200 2,First year: IFN+Dex; Second year: IFN,Consolidate,DPACE (Q 3m4),Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34,TT2 长期疗效结果,5年EFS: TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-Thal = 40% vs. 42% vs. 54% CR率： TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41 vs. 59% TT2的5年OS 60%,Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423,Total Therapy 3：方案设计,THAL + DEX,Monthly V-DT,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,第 3-4 年,第 2 年,月,V-DTPACE,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,V-DTPACE,V-DTPACE,V-DTPACE,MEL 200 #1,MEL 200 #2,PBSC,第 1 年,THAL + DEX,N=303,剂量和方案： V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 D DEX 40 mg 第1 4天 T THAL 200 mg 每天 4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2,Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34,TT3 长期疗效结果,Barlogie B, et al. ASCO 2006, abstract # 7519,Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34,TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时CR/nCR率高达80 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% 2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83%,从TT1到TT3：新药序贯移植， 我们离“治愈”越来越近！,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15,20,Years from date of start of treatment,TT2,TT1,50% 10-yr EFS w/ TT3,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15,20,Years from date of first CR,TT2,TT1,60% 10-yr CCR w/ TT3,10年CCR=治愈,TT3,TT3,Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516,TT2+Thal TT2-Thal,新药与自体移植的关系,新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂,Del13的患者接受自体移植疗效不佳,110例初次诊断的MM患者接受IFM94及IFM95 治疗方案，在自体干细胞移植前均接受了4-5个疗程的VAD诱导 与没有Del13的初治患者相比，Del13的初治患者生存期显著缩短，中位OS：65个月vs. 27个月,Facon, T et al. Blood 97:1566, 2001.,万珂可有效克服多种遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响,VD/VTD/VMP等多项试验的亚组分析显示，万珂可有效克服Del13, t(4:14)等多种细胞遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响 美国Mayo Clinic中心推荐遗传学异常的高危患者首选万珂联合方案治疗,不适合自体移植的MM患者的治疗,不适合自体移植的MM患者的治疗,经济条件好的患者，选用以万珂为基础的联合方案（VMP/VMPT/VD/PAD/VTD/VRD/V-Cy-Dex/VDT-PACE/V-DECP/VATD） 经济条件不好的患者，选用以沙利度胺为基础的联合方案（MPT/TD/TAD/T-VAD） 年老或易感染人群不宜用大剂量地塞米松，可减低剂量或减少用药次数，或联合MP 细胞遗传学异常的高危患者、肾功能不全患者、骨病明显患者首选万珂,III期VISTA临床研究的更新结果 来自2008 EHA会议,Jess F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson15 11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium,试验背景,对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。 MP的CR率: 4%14 MP的中位OS : 2937 months13 万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。 我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 89% PR ，其中32% CR 中位 TTP 为27.2 月8 OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月8,1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487. 2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136. 3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609. 10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.,VISTA: 硼替佐米联合马法兰和强的松作为 新诊断MM的标准治疗,VMP 1-4疗程 硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32 马法兰 9 mg/m2 + 强的松 60 mg/m2 d1-4 5-9疗程 硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29 马法兰 9 mg/m2 +强的松 60 mg/m2 d1-4,MP 1-9疗程 马法兰 9 mg/m2 +强的松 60 mg/m2 d1-4,随 机,6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同,国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验 患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病 65岁 或 65 岁而不适合移植; KPS 60%,主要终点: TTP 次要终点: CR率, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO),结果,从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。 IDMC于2007年9月建议中止试验 基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势,*比值比Odds ratio,治疗反应 VMP组的高CR率,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23. 2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2,VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD， 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR 此外, 38 (11%) 名患者出现了依据EBMT标准的MR; 相应的, 仅有18 (5%) 人为VMP方案的“真正”无反应者。,*CT 或尿检,起效时间&疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应,*治疗有效的患者的中位时间；值计算基于研究的整体人群,至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了52%,VMP: 24.0 月 (83 事件) MP: 16.6 月 (146 事件) HR = 0.483, p 0.000001,VMP MP,VMP显示出亚组间TTP的获益,对VMP有利,对MP有利,总体生存率 VMP组死亡风险降低36%,MP组患者有 45% 在疾病进展后接受了万珂。 分析万珂4 个周期: 1 & 2年时 OS率: 98,5% & 89% 治疗相关死亡事件: VMP组 1% vs MP组2%,中位随访时间 25.9 months VMP: 未达到中位OS (75 人死亡); 3年OS 率= 72% MP: 未达到中位OS(111人死亡); 3年OS率 = 59% HR = 0.644, p = 0.0032,VMP显示出不同亚组间 OS获益,对 VMP有利,对MP有利,TFI 和TNT的关系,治疗时间段,无治疗间隔期（TFI）,至下次治疗时间（TNT）,下次治疗,VMP组未达到TNT vs MP组20.8月 (p=0.000009) VMP组患者接受二线治疗的风险要低 48% 对于VMP 组vs MP组患者, 36% vs 52% 在第2年开始了二线治疗 VMP组未达到 TFI vs MP组9.4月 (p=0.0001),VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效,TTP,OS,年龄 75岁vs 75 岁,肌酐清除率 60 vs 60 mL/min,高危 t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细胞遗传学风险（FISH检测）,不良事件 严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36%,VMP组总的外周神经病变发生率为 44%, 包括级14%, 2级 17% 截至数据分析时，74% 的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平 (56%) 或至少降低级严重程度 (18%) （中位时间个月） 带状疱疹在VMP组更常见 (13% vs 4%); 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者， VMP组仅为3% VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1% vs 2%),治疗耐受性,第14周期: 初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高； 第59周期: 每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高; VMP和MP组的毒性反应相近 对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长 EHA 2008会议上发言; Palumbo et al, Abstract 0207, Poster Session 1, Friday June 13,耐受性与安全性,VMP方案患者耐受性较好；患者维持治疗的中位时间为46周（8个周期），而MP组为39周（7个周期） 两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度 (M=99%, P=100%) 在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTC QLQ-C30)在两组间的差异,结论,在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，VMP 显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势 在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。 迅速而持久的CR率 TTP 和TNT/TFI时间显著延长 VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。 VMP耐受良好 本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗1,1. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.,老年患者可否移植的探讨 & 异基因移植的探讨,老年患者可否移植的探讨,MP vs. MPT vs. Mel1002的试验结果显示：