慢性乙肝应答不佳患者治疗策略探讨课件

慢性乙型肝炎应答不佳患者 治疗策略探讨,内 容,应答不佳需要积极管理 应答不佳/耐药临床管理方案 拉米夫定优化治疗方案,YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-22 Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.,应答不佳的定义,12周 评估原发无应答 HBV DNA较基线降低1 log10 IU/mL,24周 评估早期疗效预测因素,完全应答 PCR检测HBV DNA 阴性,部分应答 HBV DNA 60 到 2000 IU/mL,不充分应答 HBV DNA 2000 IU/mL,应答不佳现象在各类药物中均存在，且应答不佳远期应答率低，耐药率高，因此需要积极管理。,各种核苷类似物应答不佳的比例,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,10.3,9.5 7.4 9.5 7.7,HBV DNA 检测到的 比例(%),LAM,LdT,ETV,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,24 周,基线 HBV DNA,HBeAg (+),HBeAg (-),早期应答不佳 远期耐药率高 GLOBE 研究,Zeuzem S et al. Hepatology 2007; 46: (Suppl 1): 681A. Abstract 994.,*和基线 ALT 2 x ULN,24周时的HBV DNA水平,LdT治疗患者104周的耐药比例 (%),4 log10 copies/mL,50,70,31,42,34 log10 copies/mL,3 log10 copies/mL,17,29,PCR-阴性,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBeAg(+)*,HBeAg(-),早期应答不佳 远期应答率低,HBeAg (+),Liaw YF. Antivir Ther. 2009;14:13-22.,w.s. ayoub, EB keeffe.Aliment Pharmaco Ther 2008;28, 167-177,应答不佳和耐药一样需要积极管理,应答不佳/耐药的管理模式,应答不佳的管理: 早期加药 耐药后的挽救治疗: 加药优于换药,应答不佳的管理: 早期加药,干预时机：发生LAM基因型耐药时 加用ADV优于表型耐药时加药, 74例耐LAM HBeAg阴性CHB患者加用ADV： A组(n=46): 表型耐药时加用ADV：HBV DNA6log10 copies/mL 且ALT升高 B组(n=28): 基因型耐药时加用ADV ：HBV DNA3-6 log10 copies/mL且ALT正常,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414,在基因耐药早期加用ADV可以进一步获益： 更好的病毒学应答,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414,两组患者相比：P0.0001,两组患者相比：*P0.001, *P0.01,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414,在基因型耐药早期加用ADV可以进一步获益： 更好的生化学应答,J Gastroenterol (2009) 44:864870,病例报告：序贯ETV后可能引起耐药,LAM治疗8个月：DNA从7.6 降至4.6 log，ALT复常， 无YMDD变异，此时换ETV 换ETV 5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异,应答不佳患者具体处理意见 EASL指南,首先确定患者的依从性 拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗24周时为部分病毒学应答的患者：给予换用更加强效的药物，或加用无交叉耐药性的药物,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,应答不佳患者具体处理意见 中国拉米夫定优化治疗专家组, 阿德福韦酯是联合治疗应答不佳患者的首选药物 对拉米夫定等核苷（酸）类似物应答不佳的患者， 建议加用阿德福韦酯联合治疗,2010年7月中华传染病杂志第28卷第7期第444446页 万谟彬教授,耐药后的挽救治疗: 加药优于换药,Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;44:703-712.,LAM耐药序贯ETV治疗 可能导致多重耐药,序贯治疗后继发突变类型的比例图,LAM耐药患者：多种序贯方案 疗效欠佳,随访时间共95个月，共22个检测点,Antiviral Therapy 2010; 15:1185-1190,序贯治疗导致耐药模式更复杂,Antiviral Therapy 2010; 15:1185-1190,注：此病人为拉米夫定耐药患者,S1 -S2 :IFN-2b + LAM S2 - S6: LAM S6 - S10: ADV S10 - S15: ETV S16 - S18: IFN-2b + ADV S18 - S19: ADV S19 - S22: ADV+ LAM,HBeAg(+)LAM耐药患者接受ETV单药治疗6年: ETV耐药累计发生率为57,72/187 (39%)达到HBV DNA 300copies/mL; 3/72 (4%) 发生ETV基因型耐药,Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10. Abst 20 Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 49; 1503 -14.,累计发生率 (%),0%,25%,50%,75%,100%,15,47,6年 (n=29),50,57,中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯 HBV DNA转阴率高,邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.,120例拉米夫定耐药患者分4组：A组：30例换用ADV; B 组：30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组：30例ADV联合LAM；D组：30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周。,ETV 1.0mg(n=24),ADV 10mg(n=44),LAM+ADV 10mg(n=36),预先 治疗 病毒学、生化学,分成3组,研究终点,2 年,6个月病毒学、生化学,12个月病毒学、生化学,6 月,12 月,HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480,主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药, 副作用,目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯 （ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法：,韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究 LAM+ADV vs. ETV 1.0mg/d,(n=104),拉米夫定联合ADV疗效更佳：HBV DNA转阴率高,治疗6个月时，LAM+ADV治疗组HBV DNA转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。,Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80.,* 转阴：PCR检测 HBV DNA300 copies/mL,68.6,33.3,27.3,累积基因型耐药出现率,加用ADV,换用ADV,ETV挽救治疗,ETV挽救治疗,换用ADV,加用ADV,时序检验 P=0.022,时序检验 P0.01,拉米夫定联合阿德福韦酯疗效更佳： HBeAg血清转换率高，耐药率低,Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 2