新药研究趋势与审评动态(二).ppt

,2)混合 控制指标: -混合的开始时间 -结束时间 -环境的温湿度 -含量均一性 -含量 -水分 -密度 -休止角 -粒度 关键工艺参数:时间,3)压片 压片前-压片后-硬度试验-压片速度试验 控制指标: -外观 -硬度 -脆碎度 -平均片重 -片重差异 -含量均匀度 -崩解时间 -水分 关键工艺参数: 压力、速度,4)包衣 对包衣混悬液进行取样 控制指标: -环境温湿度 -包衣处方 -微生物限度 对包衣样品进行取样 控制指标: -外观 -厚度 -长度 -硬度 -重量差异 -平均重量 -片重差异 -崩解时间 -水分 关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速,工艺验证报告,药品质量监管的认知水平和变革方向,注册后期 -强化临床研究过程监管 -强化上市前生产现场的核查 -强化上市前和上市后的衔接 -要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注),实例1. CDE发补、退审意见的案例,例1.发补意见: 本品中试成品率太低, 建议查找原因, 并补充提供工艺验证资料- 例2. 退审意见: 1)合成工艺中间环节控制太少; 2)关键溶剂使用量不明确 例3. 退审意见: 本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。,例4. 退审意见: 外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。 例5. 发补意见: 请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。 例6. 退审意见: 样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。,实例2: CDE 电子刊物,关于新法规品种临床期间修改 处方工艺的几点建议 -药审中心审评管理与协调部,对一、二类药: 此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。 所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。,对三、四、五类药: 在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。,对于6类(仿制药): 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。,首次明确生产规模问题:,对三、四、五类药: 在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究 -工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致 -批量至少为工业化生产规模的十分之一,对于6类(仿制药) 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究 在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床,动向之二: 研究探索适应中国的DMF制度,目前,SFDA: 起草- 药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,国际上DMF制度状况,管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF 管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用 管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；,国际DMF制度的特点,保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密 提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报 动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管 责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任,建立我国DMF制度的目标,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。 基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则,我国药品DMF制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,中国药品注册通用技术文件,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号） 拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要求 包括CTD格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分） 主要研究资料汇总表（药学部分和生物等效性部分）,提示:重点专注-药包材研究及注册中存在的主要问题,药品包装材料和容器的组成 ： 直接接触药品的包装材料和容器 外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）,药品包装材料/容器的总体要求： 能对原料药或制剂提供足够的保护 和原料药或制剂具有良好的相容性 材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的,实例1. CDE发补、退审意见案例,例1.退审意见: 某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析. 例2.退审意见: XXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究资料不能支持改变包材的申请. 例3.退审意见: 某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。但未提供变更后的密封性研究以及新包装的稳定性研究资料.,例4.退审意见 某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究. 例5.发补意见 本品包材变更后,稳定性考察设计不全面: - 未考察产品同封口系统可能的相互作用 - 未与原包装系统下的稳定性进行对比,实例2. CDE “新药申报与审评技术”论文 化学药物包装材料(容器)的选择原则 和方法的有关思考,实例3. CDE电子刊物 注射剂产品直接接触药品的包装 材料和容器的选择考虑 ,实例4. CDE “新药申报与审评技术” 论文 药学研究资料综述撰写的基本考虑(二) -3.直接接触药品的包装材料或容器,实例5. CDE 组织召开了“药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会” (2010年7月9日) 会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家Dennis Jenke先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和“药品与包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。 与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价等问题进行了深入的讨论。,总结关注点:,一.包材的合法来源及在药品贮存、运输、临床所有过程中的适用性 -使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材; -包装容器的尺寸应与药品规格相匹配,不可用大体积的容器盛装小体积的药品; -输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企业自行配套生产,不得外购;,二. 包材的安全性 目前认为不合理的包材使用: -输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响; PVC袋子吸附性强,会降低药物的含量;生产及焚化过程中会对环境产生影响. 对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液)例外. -已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装. -药用天然胶塞: 已强制淘汰.,三. 关于包材的保护作用 -关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响 根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等, 避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等 -液体制剂,应特别关注容器密封性试验是否符合要求; -液体产品采用半透性容器,加速试验应考察其失水性,还需关注选用单剂量包装/多剂量包装的合理性.,四. 关于包材的相容性 -药物和包材/容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。 eg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响,-对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根据迁移试验结果,评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中,引起质量变化.并根据吸附试验结果评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的改变,产生沉淀; -对于高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等)应特别注意相容性试验.使用丁基胶塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验.,相互作用研究,迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预测。 提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。 吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附 具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则,五. 关于包材与灭菌工艺的适用性 -对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌方法,再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由. 现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下: 塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),可采用过度杀灭法; 聚乙烯(PE)材料的塑料瓶, 只能耐受残存概率法的灭菌条件; 多层共挤袋(三 、五层),如为聚丙烯(PP)膜,一般可采用过度杀灭法; 如为聚乙烯(PE)膜,则只能耐受残存概率法的灭菌条件.,六. 关于临床适应性 应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的需求. 如果使用定量给药系统, 如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等, 须评价给药剂量的可重复性及准确性.,动向之三: 积极推进药品标准的提高,药品再评价 药品标准提高(重点: CDE对杂质研究的最新要求) 2010年版药典修订(重点: 新版药典对杂质控制的最新进展) 说明书标签规范 药品再注册,2010版中国药典 落实了2000个品种的标准提高,1. 坚持科学、实用、规范的原则; 2. 坚持质量可控的原则-重点解决质量标准老化, 标准对产品质量不可控的问题; 3. 坚持标准先进性的原则-淘汰落后的标准与工艺; 4. 坚持标准发展国际化的原则-注重新技术和新方法的应用, 积极采用国外药品标准的先进方法;,2010年继续开展1676个药品标准的 提高工作,重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种的标准提高工作； 拟将标准提高工作列入我局“十二五”规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成1000到2000个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。 配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作，切实提高基本药物质量。,2010年版与2005年版二部增修订情况比较表,2010年版与2005年版药典主要项目 收载情况比对表,目前有关物质研究存在的主要问题,研究基础薄弱 杂质来源不清 杂质检查方法缺乏针对性 杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。,关注之一:引入杂质谱的概念,Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,杂质质控理念的变迁,纯度控制,杂质控制,杂质控制,杂质谱控制,第一次飞跃,第二次飞跃,杂质谱控制的基本要求-,杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。 -通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）； - 有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认； - 跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平； - 结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。,原料药的杂质谱 -原料药中该药物实体之外的任何成分： 各种无机杂质 来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入 各种有机杂质 来源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物 降解物 -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,药物制剂的杂质谱 -药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质 来源： 工艺设备的表面材料的脱落和浸出。 各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入 各种有机杂质 来源： 各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净） 降解物： -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,原料药和制剂控制杂质的各异,原料药主要应控制- 合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步 合成工艺中的 降解物 药物制剂主要应控制- 降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增 加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物,关注之二:杂质检查方法,根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、 综合设计、严谨研究、规范验证 专属、灵敏、准确、简捷。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。 化学药物杂质研究技术指导原则,杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。 在研究过程中应该高度关注: -该产品是否在ICH成员国药典有无收载 -其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异 -进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。 CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,方法之一:杂质对照品的使用 杂质检查: HPLC法、TLC法、GC法 过去: 采用主成分自身对照法 现在: 越来越多的标准中采用已知结构的杂质对照品外标法 -或用于系统适用性试验 -或用于杂质定位 -或用于外标法测定该杂质的含量 已知杂质与未知杂质区别控制,CDE发补实例1. 枸橼酸铋雷尼替丁胶囊 经审查, 本品关物质检查采用TLC法,专属性及灵敏度较差,建议参照美国药典31版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查法,重新进行研究修订。,美国药典USP 31版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法,9个已知杂质。,CDE发补实例2. 苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙片 经审查, 建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法, 对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。,美国药典USP 对7个已知降解产物单独控制了限度 表.各降解产物的相对保留,CDE电子刊物 实例. 氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨 BP-收载了氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F共6个已知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。原料药采用TLC法控制杂质A，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。 USP、 JP-重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物, 与BP的杂质E相同, 该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生。 USP给出其相应因子为1.13。 CP2005版-没有明确已知杂质。,2010版CP 实例. 阿奇霉素原料药杂质控制,近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。,各国药典阿奇霉素有关物质控制情况,欧洲药典6.0版（HPLC法）要求杂质总量不得过3.0%，同时规定杂质B2.0，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，杂质D和J之和0.5，其它任一杂质0.2； BP07和08均收载原料药标准，BP07标准与EP6.0相同，BP08标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱改为梯度洗脱，16种对照品定位，对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；,USP30（2007年增补版）采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定四种特定杂质限度在不超过0.15%0.3%之间，其它任一杂质0.2； USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定九种特定杂质限度在不超过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质0.20； CP2005版阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物质，要求最大杂质不得过2%，其它单个杂质不得过1%,未控制总杂质。,CP2010版 修订了该品有关物质检查项 系统适用性试验中用对照品定位,系统适用性试验中各杂质的相关信息,系统适用性试验附图,方法之二: 梯度洗脱法的使用 -有效检出极性相差悬殊的系列杂质 -验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力,CDE发补实例1. 注射用头孢地嗪钠 本品有关物质检查采用HPLC法,建议由等度洗脱改为梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。,CDE发补实例2. 匹多莫德 本品有关物质检查采用HPLC法, 建议参照国外药典, 由等度洗脱改为梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。,照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱（5cm4.6mm或2cm4.6mm）,以0.01mol/L磷酸二氢铵（用10磷酸调节pH值至3.0）为流动相A；乙腈为流动相B，按梯度洗脱方法，梯度条件如下： 检测波长为210nm，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于20000，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相邻杂质峰的分离度均应符合要求。,2010版CP实例.,头孢菌素的有关物质检查,碳青霉烯与单环-内酰胺类有关物质检查,青霉素类与酶抑制剂有关物质检查,方法之三. 采用多种手段进行杂质种类 和含量的比较 由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质 同一方法采用不同的测试条件 如:正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等 分离技术与检测手段联用 如: HPLC、GC、LC-MS、GC- MS、HPLC-DAD、CE等 高新技术和方法的采用 如:新增离子色谱法，核磁共振波谱法、拉曼光谱法等,CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,-建议采用LC/MS、二极管阵列监测器，以及在研品与研究对照产品混合进样等多种方法从不同侧面综合判断，并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。 在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制定科学合理的杂质限度。,CDE“新药申报与审评技术”论文 化学药品杂质研究思路探析,中国药典、国家药品标准等: 已知杂质：奥美拉唑磺酰化物（氧化产物）等 分析方法：HPLC法，检测波长为280nm，规定奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度,实例: 注射用奥美拉唑钠,方法补充： 欧洲药典、英国药典收载的 TLC法 奥美拉唑的还原产物,2010版CP生化药实例. 肝素钠 -采用分离效能更高的离子色谱法,色谱条件： IonPac AS11戴安阴离子分析柱，2502 mm IonPac AG11戴安阴离子保护柱，502 mm 流动相A：0.04% NaH2PO4，pH 3.0 流动相B：0.04% NaH2PO4/14% NaClO4，pH 3.0 梯度洗脱 流速：0.22 mL/min 检测波长: 202nm,实际样品测定谱图 肝素钠产品中多硫酸软骨素的测定（按照2010年中国药典） 样品前处理： 取样品，制成20 mg/mL的水溶液。,肝素钠粗产品中多硫酸软骨素的测定 样品前处理：称取样品0.1g，加水2.5 mL，混匀溶解后加2.5 mL乙腈，混匀后，于冰箱中沉降10 min，取出后用10000 rpm高速离心机离心10min，取上层清液4 mL，用氮气吹干后，用水定容至8 mL，定容后的液体过0.22 m尼龙滤膜，之后过OnGuard RP柱，滤液上机分析。,关注之三: 杂质研究对照用样品 CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,主要针对仿制药 （1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品； （2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。,（4）如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。 （5）如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂质研究的技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企业产品的质量。 （6）如果该药物已收载于EP、BP、USP、JP等国际通用药典，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质的限度，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，但需提供杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关证明。,关注之四:复方制剂的杂质研究,1)现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制 2)虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路与单方制一般没有明显区别方法 3)专属性欠佳 4)杂质归属控制少，笼统控制为主,2005年版药典二部收载化学药物复方制剂的有关物质检查项的情况,2005年版药典二部收载化学药物复方 制剂有关物质检查项的具体情况,甘油果糖注射液-紫外-可见分光光度法测定5-羟甲基糠醛 左炔诺孕酮炔雌醚片-TLC法,没有杂质归属,配有二个对照品溶液,与哪个对照品溶液比较,未表述清楚,无法判断 阿莫西林克拉维酸钾片-HPLC法,梯度,仅检查阿莫西林的杂质,单个杂质的量不得大于2.0% ,杂质总量不得大于5.0% 注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾-HPLC法,梯度,仅检查阿莫西林的杂质,单个杂质的量不得大于2.0% ,杂质总量不得大于5.0% 复方阿米三嗪片-包芯片,分离外层片及片芯,分别TLC法测定,多巴丝肼片-HPLC法,检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐酸三羟苄基苄丝肼二个已知杂质 萘普待因片-TLC法,检查含量较大成分萘普生的单个杂质:主成分自身对照比较(限度0.5% )及萘普生的已知杂质6-甲氧基2-萘乙酮(限度0.1%) 铝镁司片-比色法, 检查阿司匹林的已知有关物质水杨酸 注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠-HPLC法,所有杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于5倍(5.0%) 。 注射用氨苄西林钠/舒巴坦钠-HPLC法,单个杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于1.5倍( 1.5% ) ;各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于2.5倍(2.5% ) 。,中国药典与美国药典对复方制剂中杂质 控制规定的比较,复方制剂杂质控制的主要难点,1)相对复杂 2)准确定量困难 建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂质并准确定量更加困难。 3)要使用杂质对照品 由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较多的杂质对照品。,重点关注:杂质的来源归属研究,例. CDE电子刊物 化学药物复方制剂杂质来源归属研究 的基本思路,1.杂质的分析预测 制剂中需重点关注的杂质是降解产物 - 对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验; - 结合处方筛选和工艺研究的结果; - 了解各处方中主药的稳定性情况; - 掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物; - 明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用; - 辅料是否影响主要成分的稳定性等。,2. 通过特定试验对杂质的来源进行归属 检测方法的选择: 复方制剂杂质检测采用的常用方法是HPLC法 -检测器的选择：检测器多为UV检测器、DAD检测器、蒸发光散射检测器等。其中DAD检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点 -检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定 必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查,1) 分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。 注意: -通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互作用； -通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，初步确定原辅料之间是否有相互作用； -通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的HPLC图谱，初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。,2) 对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因素试验，测定试验前后样品的HPLC图谱并进行比较分析 -可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属 -并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质,3) 对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性加速试验（试验条件一般选择40，相对湿度75），测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。 通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。,实例1: CDE电子刊物 关于呼吸系统药物复方制剂质量研究 的几点考虑,这类复方制剂的药物组成一般包括: 减少鼻充血的药物-盐酸伪麻黄碱， 抗过敏药物-马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等， 解热镇痛药物-阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。