最新hap指南解读兼谈碳青霉烯类的临床应用课件

ATS最新HAP指南解读兼谈 碳青霉烯类的临床应用,ATS 2005年新指南与1996年指南及2004年JRS指南的比较 诊断策略与推荐 治疗要点与推荐 碳青霉烯类在HAP治疗中的应用,2005年指南与96年指南及JRS指南的比较,HAP涵盖范围扩大和界定更明确 HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h后发生的肺炎 VAP：气管插管48-72h后发生的肺炎。某些HAP病情加重 而需要插管其处理与VAP相似。 HCAP(health care associated pneumonia):下列肺炎病人 最近9od在急性护理医院住过23d； 居住在护理之家或长期护理机构； 在医院或门诊部接受透析治疗。,病人分组由原来3组变为2组,无多耐药已知危险因素、早发、任何严重 程度的患者 晚发或多耐药危险因素和所有重度患者 晚发时间界定仍定为5d,病原学诊断方面强调定量或半定量培养。在过去72h内没有更换过抗生素的病人如果下呼吸道标本培养阴性则可以停用抗生素。 早期合适的、广谱抗生素治疗并给予足够剂量可优化抗生素疗效。经验性治疗方案应包括与病人近期所用药物不同的药物。,若干新提法,取得下呼吸道病原菌培养结果和出现临床治疗效果的病人应考虑降价阶梯治疗。 已接受合理初始治疗的、非复杂性HAP、VAP或HCAP，有良好治疗效果且证明非发酵GNB感染者推荐短程治疗（78d）。 新增加治疗效果评估和处理。,ATS指南与2004JRS-HAP指南的比较,JRS似乎沿袭ATS1996年指南，分组进一步扩大为4组，将特殊状态（免疫抑制、机械通气和吸入）病人独立分为第组。 JRS将病情评价区分特别详细，而ATS强调MDR危险因素，未再分出重症HAP。 JRS按分组将推荐抗菌治疗方案制订得非常详细，表格非常繁琐、庞大，而ATS指南更明朗和易于掌握，并且对抗生素剂量和疗程交待得很明确。,JRS关于HAP分组,严重程度 危险因素 分组,轻 中 重,无 有 无 有 无 有, ,特殊状态 (免疫抑制 MV吸入),JRSHAP严重程度评定,Respire 2004;9:s13-s15,关于病原学诊断及其争议,病原学诊断,（一）病原学诊断的临床价值 争议 正方：1.确诊 2.指导抗生素应用 借助纤支镜侵袭性诊断病例组有 43更改抗生素治疗（27%无效抗生素，9不合理，7不需要）,Fagon等以第14d VAP病死率评价 侵袭性诊断组 16 非侵袭性诊断组 26 P0.02 AIM 2000;132:621 Perry等报道,3.改善预后,Chest 1999;116:278,争议 反方：1.诊断技术存在明显缺陷（假阴性率高、影响阳性率的因素多、重复性差、诊断界限即细菌浓度报道不一、医疗风险和医疗费用增加）； 2.影响VAP预后的主要因素是最初经验性抗菌治疗是否及时和是否足够。而非病原菌； 3.决策分析表明：只要临床诊断可能性50%，侵袭性诊断的敏感率80，则经验性治疗病死率为50，而不治疗病死率高达100； 4.侵袭性诊断技术即使改变了治疗，但是并不降低病死率。 Wunderink RG.VAP.2001,病原学诊断采样技术,气道采样： 非侵袭性 气管内吸引（TAs） 侵袭性 BAL PSB 盲式侵袭性（微） 血液和胸液培养,盲式支气管采样（BBS） 微量BAL（mBAl） 盲式PSB（BPSB）,*ATS关于诊断策略的评价与推荐,评价 1.文献中1篇回顾性、4篇前瞻性研究，有3篇（单中心随机）显示侵袭性技术（PSB和/或BAL）与ETA定量或半定量培养对疑诊VAP患者的病死率的比较分析没有差异。但是这些研究病例数较少（5188例）,所有病人抗生素持续使用，即使培养阴性者。因此细菌学诊断的潜在优势被否定。事实上若干前瞻性研究表明，当定量培养阴性时，可以安全停用抗生素，而不影响预后。,2. 前述Fagon的研究属多中心前瞻性研究，病例达423名。除了第14天病死率侵袭性诊断组显著低于非侵袭性诊断组，而且在d3和d7脓毒症相关衰竭器官平均数在侵袭性诊断组显著为低（P=0.04）。d28定量培养组无抗生素天数显著要少（177Vs119d, P=0.01），而多变呈分析显示病死率有差异（OR 1.54, 95%CI 1.10-2.16，P=0.01）,推荐,1.凡疑诊VAP度应在使用抗生素之前采集下呼吸道标本 送培养，并排除肺外感染（II）。 2.如果高度怀疑肺炎，或者在有Sepsis证据的10病 人中需要积极的抗生素治疗，而不论下呼吸道标本 涂片是否发现细菌（II）。 3.病原学诊断如果根据定性培养而不是定量培养将会 导致针对更多病原体的抗生素使用（I）。 4.气管吸引物半定量培养用于肺炎诊断和决定需要抗 生素治疗不及定量培养可靠（I）。,5.如果不能立即采用纤支镜，则非纤支镜技术获取下呼吸道标本培养，亦能用于指导抗生素治疗决策（II）。 6.延误最初确当的抗生素治疗会增加VAP病死率，因此决不应该在临床不稳定的病人为了进行诊断检查而推迟抗生素治疗（II）。,2005 ATS 指南 MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物 住院5d 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药 HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带、MDR病原体 免疫抑制性疾病和/或治疗,无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度 HAP、VAP的最初经验型治疗,晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗,AJRCCM 2005；171：388,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量,*关于初始治疗、优化治疗和MDR病 原菌抗生素应用的要点和推荐,1.特殊抗生素选择应根据当地微生学资料、费用、有效性和处方限制等因素考虑（II）。 2.HCAP治疗应考虑耐药病原菌可能性，而不必考虑住院发生肺炎的时间（II）。 3.不确当治疗（病原菌对所用药物不敏感）是增加病死率和延长住院时间的主要危险因素，也是造成耐药后最常见相关因素（II）。,4.对于最近接受过抗生素治疗的病选择经验性治疗应选择不同类的药物。 5.初始经验性治疗不能延误。参考指南选择治疗可以使抗生素治疗更确当，但应结合本地情况（II）。 6.经验性治疗需要使用合理剂量，以保证最大疗效（I）。应该静脉给药，在有良好治疗反应和胃肠功能耐受患者可改用转换治疗（II）。,7.气雾吸入抗生素没有证明其在治疗VAP中的价值（I），但在MDRGNB感染全身抗生素不起反应者可考虑作为辅助治疗（III）。 8.可能为MDR感染者应采用联合治疗（II）。除了可以增加初始经验性治疗的合理性外，没有资料表明联合治疗优于单药治疗（I）。联合AMG方案如果有效，AMG应在5-7d后停用（III）。选择性药物单药治疗可以用于没有耐药的严重HAP和VAP。在存在耐药危险的患者初始经验性治疗应联合用，直至下呼吸道病原菌培养结果确认可单一用药时（II）。,9.确当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗反应（I）。 10.PA感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能防止耐药，但可以避免治疗不当和无效（II）。 11.对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。没有资料联合治疗能改善结果（II）。 12.如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用III-CS，最有效的药物是碳青霉烯类（II）。,13.MDRGNB肺炎，特别在全身用药不效的患者吸入AMG或多粘菌素作为辅助治疗应予考虑（III）。更多的研究是需要的。 14.根据两篇RCT研究Linezolid是除万古外治疗MRSA-VAP的一种新选择（II）。对于肾功能不全或正接受其它肾毒性药物者它可以优先选择，但需要更多的研究（III）。 15.抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（II）。,亚胺培南与美罗培南 药理和临床的某些比较,体外抗菌活性,亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90),亚胺培南与美罗培南对G-杆菌的活性(MIC90),亚胺培南与美罗培南对厌氧菌的活性(MIC90),亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较,药代动力学(PD) 和药效学 (PK) 比较,临床疗效的PK/PD 标记参数,Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.,Cmin (谷值),半衰期,AUC,高于MIC时间,时间,血清浓度,Cmax (峰值),AUC24 MIC,500 mg后，亚胺培南和美罗培南的血浆浓度,Saito A. Chemotherapy (Tokyo) 1992;40(Suppl 1):276-282.,时间 (小时),血浆浓度 (mg/L),静脉注射500 mg 亚胺培南 (n=6) 或 美罗培南 (n=6)后，二者的血浆浓度,单剂量1000 mg，亚胺培南和美罗培南的血浆浓度,Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,血浆浓度 (mg/L),1 Saito A. Chemotherapy (Tokyo) 1992; 40 Suppl. 1:276-282. 2Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:105-109.,峰浓度、 AUC、半衰期和清除率等证实亚胺培南和美罗培南不具备剂量等效性,药代动力学比较: 亚胺培南VS. 美罗培南,*计算方法 Cmax = 剂量/分布容积; *P0.05 Cmax = 峰浓度; AUC = 时间-浓度曲线下面积; t1/2 = 半衰期; Vss = 稳态分布容积; Cl = 总清除率,药效学比较: 亚胺培南与美罗培南,计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的时间百分比 * 用药方案 时间百分比 4 g/mL 1 g/mL 亚胺培南 500 mg q6h 45% 78% 美罗培南 1 gm q8h 46% 71%,*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究 Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem (9 例病人),meropenem (10例病人),mg/l,小时,ICU病人静脉滴注1g亚胺培南的PK-PD关系,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,血清浓度mg/l,小时,铜绿假单孢菌 不动杆菌属,肠杆菌,MIC,8-16 4-16 1-2 0.13,金黄色葡萄球菌,0.1,ICU病人静脉滴注1g美罗培南的PK-PD关系,0,2,4,6,8,1,10,100,血清浓度mg/l,小时,不动杆菌属,MIC,2-16 8 2-8 0.25 0.25 0.06-0.13,克雷伯杆菌,0.1,粪肠球菌 铜绿假单孢菌,肠杆菌 金黄色葡萄球菌,内毒素释放,亚胺培南：内毒素释放量低,内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关 亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍,内毒素 (EU/ml),IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度,One clinical isolate of each pathogen was tested. Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.,0,50,100,150,200,250,300,1 2 3 4 5 6 大肠杆菌,血浆内毒素浓度 (ng ml-1),1 2 3 4 5 6 粘质沙雷氏菌,1 2 3 4 5 6 肺炎克雷伯菌,1 2 3 4 5 6 铜绿假单胞菌,1 2 3 4 5 6 普通变形杆菌,1 2 3 4 5 6 奇异变形杆菌,未用药 头孢他啶 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 比阿培南,体外铜绿假单胞菌: 亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南,* 浓度 = 2倍MIC * 三重均值 +/- 标准差检验 * p0.01vs. 美罗培南和头孢他啶 摘自 Yokochi T et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;177:2410-2412.,内毒素释放 (mg/ml),菌株计数 (log10 cfu/ml),暴露期 (h),头孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用,CFU = 集落形成单位 Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.,在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高,暴露期 (h),亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,亚胺培南,美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,美罗培南,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24小时后单核细胞细胞外分泌TNF水平的影响,100mg/l,100mg/l,100mg/l,75mg/l,兔感染大肠杆菌脑膜炎19小时后脑脊液内内毒素浓度,n=16,n=15,n=7,*,* 与其他组的相应值比较P0.01,感染大肠杆菌脑膜炎19小时后兔脑水肿程度,n=16,n=16,n=15 10-15g/ml,n=7 12g/ml,* 与其他组的相应值比较P0.01,*,在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用,*,*,*,*P0.01与生理盐水比较 *P0.005与头孢他啶比较,n=40,n=20,n=30,n=20,n=30,生理盐水,头孢他啶,亚胺培南,在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果,*,*P0.02与头孢他啶比较,生理盐水,头孢他啶,亚胺培南,1mg,0.5mg,用1105cfu的绿脓杆菌感染后治疗,内毒素(pg/ml) n=27,TNF(pg/ml) n=36,白介素-10(pg/ml) n=33,*,不同程度的脑膜炎球菌感染患者中的内毒素和细胞因子的平均血清水平,*,*,*,*,A组：没有休克的脑膜炎病人 B组：有休克的脑膜炎病人 C组：仅有休克的非脑膜炎病人,*P0.005 与A组比较 *P0.05与B组比较 *P0.05与A组比较,抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据,动物数据 通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。 体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡 临床数据 过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF肿瘤坏死因子和白介素-6)有关。 在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。,内毒素释放和抗生素治疗：临床证实,在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。 和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。 因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素,耐 药 机 制,-内酰胺类耐药(碳青霉烯),产-内酰胺酶 外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失) 泵出(OprM过度表达) PBPS变异 一种或多种机制综合作用,获得性碳青霉烯水解酶,Class A-NMC-A,IMI-1,Sme Class B-IMP and VIM types Class C-AmpC with impermeability Class D-OXA-23 to -27,IMP-1在日本,发现P. aeruginosa;可转移；没有DNA和命名， (Watanabe) 粘质沙雷菌，sequenced named(Osano) 4/105粘质沙雷菌，7 bospitals(Ito) Sequence reported in K.pneumoniae Scattered in P.aeruginosa(Senda),IMP-1铜绿假单孢菌(日本),在1992-4收集的铜绿假单孢菌菌株分离出15/3700 在5/17医院中分离出质粒和染色体编码 各医院分离的耐药菌并不相同 仅9/15的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株8mg/l 耐药需孔蛋白的缺失，或许基因是沉默的？,IMP-2 3,IMP-2：不动杆菌、意大利 1998 85.9与IMP-1同源性 IMP-3：不动杆菌(4个菌株)，香港，1994-98 95.6与IMP-1同源；89.3与IMP-2同源 目前尚没有能够在实验室转移，yet,VIM家属：B组碳青霉烯水解酶,均来自铜绿假单孢菌 意大利、法国、希腊、韩国、阿曼 1996(Greece)至1997(Italy) Outbreak in Thessoloniki with O:12 VIM +ve stain from 1996-1998 On Class I integron,获得性D组(OXA)碳青霉烯水解酶,均来自不动杆菌 OXA-23(苏格兰)；-24-25(西班牙)；-26(比利时)；-27(新加坡) Unsequenced OXA types France,Argentina,Kuwait OXA-23(=ARI-1)plasmidic;other not yet transferred,BPB3改变,屎肠球菌 BPB 5.6 MRSA BPB za BPB4 ？,碳青霉烯类耐药,耐药机制: 假单胞菌 和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,在匈牙利1998年首次报道： 产ESBLs肺炎克雷伯杆菌中应用碳青霉烯类进行耐药诱导试验发现有2株突变株对美罗培南耐药，而对亚胺培南仍敏感。SDS-PAGE揭示一种类似孔通道蛋白的外膜蛋白缺失,碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌 及其突变株的MIC,铜绿假单孢菌突变株对耐药的影响,r 敏感性低，常无明显耐药；R 通常耐药；RR 天然耐药在增加； 不影响MIC,铜绿假单胞菌： 亚胺培南的耐药机制少于美罗培南,膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率,Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. Krasinski KM. Bull NY Acad Med 1987;63:237-250. Harris A et al. Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.,膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道,中枢神经系统不良反应,临床研究中的中枢神经系统不良事件,在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫 1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫 所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1 两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,3,1Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501. 2Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503