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成军：规范治疗，减少耐药文/黄墨成军：首都医科大学北京地坛医院副院长、博士、教授、主任医师、博士生导师，北京市卫生系统传染病学科领军人才，全国模范军转干部(全国劳模)，享受国务院政府特殊津贴。兼任国际感染病学会( ISID)执行委员会委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟( APALD)理事长、国家卫生部疾病预防控制专家咨询委员会委员、中华医学会热带病与寄生虫病学分会主任委员、中华医学会感染病学会副主任委员，中国医师协会感染病医师分会副会长。中华实验和临床感染病杂志(电子版)中国肝脏病杂志(电子版)、Infection International总编辑，中华传染病杂志、International Journal Infectious Diseases、Hepatology International编委。从事传染病临床医疗和基础研究工作29年。目前主要从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础砑究。记者：成教授，您好。感谢您接受肝博士杂志的专访。在慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物治疗过程中，耐药问题是医生和患者都不得不面对的，特别是我们的广大患者，对于耐药的认识还是比较不足的，集中体现在两个方面，一是毫不重视，一是过度紧张，这对于我们的治疗其实都是不利的。首先请您给我们介绍一下核苷(酸)类药物耐药的相关数据等情况。成军：好的，在慢性乙型肝炎的治疗中，目前有五种核苷(酸)类药物被我国SFDA批准应用。分别是拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦与替诺福韦酯。这五种药物各自的全球注册临床研究及其后续随访结果表明，拉米夫定5年累积耐药率为70%，阿德福韦酯5年累积耐药率为29%，恩替卡韦5年累积耐药率为1. 2%，替比夫定2年累积耐药率为1 7%。替诺福韦酯累积观察8年还没有非常明确的耐药病例报道。记者：哪些原因导致了这样一个状况，最主要的问题在哪里呢？成军：患者对于耐药的担心是正常的，特别是从各种渠道听到了这些数据，或者在周围的患者身上看到了耐药后病情加重的病例。同样有一部分患者在开始核苷(酸)类药物治疗的时候，ALT升高，病毒载量较高，同时可能会有一些临床症状。随着核苷(酸)类药物治疗起效，患者ALT复常，病毒载量低于检测下限，并且临床症状消失，患者可能自以为疾病已经控制，加上对于耐药没有很客观的认识，就放弃了定期随访，甚至有些患者自行停药。记者：发生耐药了究竟有多可怕？成军：核苷(酸)类药物耐药的早期可能仅仅是病毒载量升高，这时候患者不会出现肝功能指标的异常，如果及时进行挽救治疗的话是可以化险为夷的。如果这个时候没有及时控制，患者可能出现肝功能异常，ALT升高、总胆红素升高，凝血酶原活动度( PTA)下降，可以使既往治疗的获益消失。部分患者可能出现肝功能失代偿及肝功能衰竭，甚至危及生命，在临床上这种病例是经常能看到的。记者：正如您刚才所说，耐药很大程度上是由于患者对抗病毒治疗的认识不清造成的，那么作为患者来说，应该从哪些方面加以注意以减少耐药？成军：从患者的角度来讲，首先在开始治疗的时候，尽可能选择强效低耐药的药物来进行抗病毒治疗，关于不同药物的耐药数据，上面已经给各位介绍。在首次就诊决定抗病毒治疗的时候要向医生详细讲明既往治疗的经过。一旦选择了抗病毒药物，要注意服药的依从性，也就是按照医嘱服药。一般的核苷(酸)类药物每日一次服用，特别是对于恩替卡韦，我们强调的是空腹服药，也就是服药前后两个小时避免进食。再者就是定期随访，核苷(酸)类药物出现耐药是一个逐渐发生的过程。定期随访可以帮助我们早期发现耐药的情况并及时挽救治疗。记者：因为了解到耐药数据，有些吃着拉米夫定、阿德福韦酯等药的患者都在关心一个问题，就是可不可以直接换恩替卡韦或替诺福韦酯？成军：服用拉米夫定和阿德福韦酯的患者，换用恩替卡韦或者替诺福韦酯是需要考虑多种因素的。首先，如果服用拉米夫定已经出现了耐药的患者，不建议换用恩替卡韦。同样，出现阿德福韦酯耐药的患者，换用替诺福韦酯也需要谨慎。如果患者首次接受拉米夫定或阿德福韦酯治疗，出现了应答不佳的情况，可能要评价患者的既往治疗情况，再考虑是否是换用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗。如果患者首次服用拉未夫定和阿德福韦酯，应答良好，病毒载量低于检测下限，ALT在正常范围，这个时候可以继续服用拉米夫定或阿德福韦酯治疗，也可以酌情换用恩替卡韦或替诺福韦酯。因为有很多研究报道，如阿德福韦酯治疗应答良好的患者换用替诺福韦酯治疗同样可以有很好的应答。记者：还有一些患者认为，与其不能坚持还不如一开始就不抗病毒治疗，这种想法对吗？成军：这种想法是值得商榷的。抗病毒治疗的确是存在耐药等诸多问题，但目前而言，这些问题都是可控制的。但是我们应该看到的是抗病毒治疗是缓解肝脏炎症，减少肝硬化和肝癌发生的关键。所以对于有治疗指征的患者，是应该积极抗病毒治疗的。记者：关于规范治疗、减少耐药，您还有哪些建议给到我们的患者？成军：首先，要到正规医院就诊，让专业医生来评价病情，帮助您选择一种抗病毒治疗的方案。在初始抗病毒治疗时，要和医生充分沟通，了解药物的可能不良反应，向医生详细介绍既往治疗的情况，以及可能存在的其他疾病情况。其次， 一旦开始服药了， 一定要坚持规律服药，这样才能保证机体内有稳定的血药浓度，保证对病毒的持续抑制。对于服用恩替卡韦的患者，要注意空腹服药。再次，要做到定期随访，因为耐药的发生是个逐渐发展的过程，定