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NSAIDs的基础知识,2,目录,NSAIDs发展简史 NSAIDs临床药理作用及分类 COX-1 与 COX-2的生理作用,NSAID发展简史,公元前2000年古希腊人:用番石榴煎液或柳树叶煎液来缓解缓解伤口引起的疼痛和炎症。 6世纪:含秋水仙碱的秋藏红花提取物已被用来治疗急性痛风 1763年：Edward Stone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发 1838年：从柳树皮种提取到水杨酸， 1860年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸 1875年：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs 1899年：德国拜耳公司Felix Hoffman合成了 乙酰水杨酸（阿司匹林）,4,NSAIDs大事记,1949年：苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素 1965年： 吲哚美辛上市 1971年： 英国生理学家John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使前列腺素产生减少(John Vane因此获得1982年诺贝尔医学奖)。丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。 1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种 同工酶COX1和COX2 1998年： 根据COX理论研制的首个昔布类 选择性COX-2抑制剂塞来昔布诞生,NSAIDs:非甾体抗炎药 COX:环氧化酶,COX-2酶晶体结构-美丽的蝴蝶型蛋白,NSAIDs的临床药理作用-解热作用,细菌毒素 病毒等,粒细胞 吞噬、处理,产生、释放,内热原,中枢神经系统 PG合成与释放,体温调定点,370C,发热,NSAIDs,NSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。,PG:前列腺素,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,局部释放,致痛物质 缓激肽、组胺、P物质、PGE2等,（+）,痛 觉 感受器,痛觉敏化,疼痛,NSAIDs,组织损伤 局部炎症,NSAIDs主要为外周镇痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中枢镇痛机制，PG可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,免疫和炎症反应由多种化学介质调控:前列腺素、组胺、P物质等 炎症表现 红 肿 热 痛 功能障碍 NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而能缓解炎症。,NSAID按化学结构分类,昔布类 塞来昔布（西乐葆） 依托考昔（安康信）,“百年传统NSAID历史的革命”,NSAIDs FDA 分类,奈普生 布洛芬(芬必得) 双氯芬酸(扶他林) 美洛昔康(莫比可) 吲哚美辛(消炎痛) 。,罗非昔布 (万络) 塞来昔布 (西乐葆) 依托考昔(安康信) 帕瑞昔布 (特耐) 。,NSAIDs,选择性COX2 NSAIDs药物,非选择性NSAIDs药物,两种形式的环氧化酶 (COX),生理性酶 参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素 保护和调节以下功能: 胃粘膜 肾脏 血小板 血管内皮,COX-1,可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中) 参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素 主要在炎症部位由细胞因子诱导产生 生理表达主要在: 脑 肾,COX-2,DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.,非选择性NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2 抗炎镇痛的同时影响血小板活性，引发GI不良反应,PGs,PGs,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,花生四烯酸,COX-1 (结构酶),COX-2 (炎症刺激诱导产生),ns-NSAIDs,GI保护作用 血小板活性,疼痛 炎症 发热,胃肠道 -消化不良、腹痛、溃疡、出血、穿孔 胃镜下的溃疡发生率: 1020% - 有症状的溃疡或合并症: 24% /年 80的病人出血前并无先兆症状 血小板 影响凝血机制、增加出血 对肾脏的不良影响 高血压 水肿,非选择性NSAIDs的多系统副作用,NSAID主要副作用以胃肠道为主,选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1 (结构酶),COX-2 (炎症刺激诱导产生),ns-NSAIDs,GI保护作用 血小板活性,疼痛 炎症 发热,选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的1,避免了抑制COX-1而导致的不良反应。,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,西乐葆的诞生,解决了 传统NSAIDs百年难题,认定COX-2 基因: 1991 年 临床前开发起始: 1994年6月 第一次用于人: 1995年3月 FDA 批准: 1998年12月 SFDA批准： 2000年8月 中国上市 2001年1月,小结,NSAIDs通过作用于COX-1和COX-2抑制前列腺素的产生，从而达到解热、镇痛、抗炎的作用。 COX-1广泛存在于胃粘膜、肾脏、血小板、血管内皮