药物不良反应及药源性疾病 ppt课件

药物不良反应及药源性疾病,石景山医院临床药理教研室 张燕娥,第一节 药物不良反应的概念及分类,1、药物不良反应概念、内容 2、药物不良反应的影响因素 3、药物不良反应的诊断标准和处理原则,药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR）,是指上市药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。,WHO对药物不良反应的定义为：为了防治、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量情况下服用药品所出现的不期望的有害反应。 不良反应不等于药品质量事故和医疗事故。,药品不良反应分类,目前WHO将药品不良反应分为三种类型： A类不良反应 B类不良反应 C类不良反应,A类不良反应特点,可以预测 与常规的药理作用有关 反应的发生与剂量有关 发生率高，死亡率低,A类不良反应,过度作用（over effect） 副作用（side effect） 毒性反应（toxic reaction） 首剂效应（first-dose response） 继发反应（secondary reaction） 停药综合症（Withdrawal syndrome）,B类不良反应特点,难以预测，常规毒理学不能发现 与常规的药理作用无关 反应的发生与剂量无关 对不同的个体来说剂量与不良反应的发生无关 对同一敏感个体来说药物的量与反应强度相关 发生率低，死亡率高 可分为药物异常性和病人异常性,C类不良反应,非特异性（指药物） 用药与反应发生没有明确的时间关系 潜伏期较长 如妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。 反应不可重现 如某些基因突变致癌,药物不良反应的种类 及临床表现形式,副作用（side effect） 当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是副作用。副作用在治疗目的的需要时可以转化为治疗作用。 毒性反应（toxic reaction） 毒性和副作用较难区别，习惯则按反应程度的轻重不同而定，一 般情况下，毒性是指可造成某种功能或器质性损害的反应。 由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时可出现毒性反应。毒性反应在性质上和程度上都与副作用不同，对病人的危害性也较大。,药物不良反应的种类 及临床表现形式,后遗效应(after effect)：是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。如服用镇静催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗效应。 变态反应：药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。某些药物本身不具有抗原性，但在体内能与高分子载体蛋白结合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激机体产生特异性抗体，当药物再次进入机体后，可发生抗原抗体反应即变态反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少,治疗量或极小量都可发生。,药物不良反应的种类 及临床表现形式,继发反应（secondary reaction） 由于药物作用而诱发的反应，如二重感染，缺乏维生素B引起口腔炎，缺乏维生素K易诱发出血，以及Reye综合症等 是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。如肠道内有许多细菌生长，这些细菌群之间相互制约，维持着平衡的共生状态。如长期服用广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态受到破坏，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念球菌等真菌大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念球菌病等继发感染（霉菌感染），称为二重感染。,药物不良反应的种类 及临床表现形式,特异性遗传素质反应(idiosyncratic reaction)： 指少数人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。多数与先天性遗传异常有关，如缺乏某种药物代谢酶所致,如: 乙酰化酶缺乏患者服用肼苯达嗪时，容易引起红斑狼疮样反应； 服用异烟肼后体内代谢延缓血药浓度偏高，易致多发性外周神经炎； 红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者，体内还原型谷胱甘肽不足，服用某些药物如伯氨喹，易引起溶血反应。 这种遗传性某些酶缺乏引起的不良反应称特异质反应。,药物不良反应的种类 及临床表现形式,药物依赖性(dependence)： 连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性）一旦停药会产生严重的戒断症状称为（身体依赖性）。,药品不良反应的内容,A型不良反应 药物副作用 阿托品口干 药物的毒性作用 抗癌药引起白细胞下降 药物继发反应 菌群失调 药物的依赖性 吗啡成瘾,B类不良反应,遗传药理学不良反应 探讨由于遗传所致酶异常造成药物代谢失常而致药效变化 变态反应 药物作为抗原与体内特殊抗体所起免疫反应，导致机体功能或组织受害。,药物代谢的一般规律：,酶 药物（活性物） - 代谢物（非或低活性物） 若由于遗传原因的酶不足而影响了上述反应，即导致药物作用强度改变。,药物的N-乙酰化反应,药物的羟基化反应,相关药物：苯乙双胍、哌克西林 Perhexiline)美托洛尔,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)异常 G6PD参与人体葡萄糖无氧酵解。在反应中葡萄糖氧化为葡萄糖酸；体内的一些生理性物质被还原： C6H12O6（CHO） C6H12O7（COOH） G6PD GS-SG + H2O GSH + HSG 谷胱甘肽由氧化型（GSSG）转化为还原型谷胱甘肽（GSH）在防止某些药物引起的反应上起重要作用。,变态反应的一般规律,一般不发生于首次用药，机体接受抗原到抗体形成需要一定时间，即“潜伏期”。在抗体未充分形成前，重复用药可不发生过敏。 机体处于致敏状态下，再次用药可迅速发病，有时候则经多次用药或用药几天后发病。,过敏反应发生后停用致敏药物，轻则迅速消退一般愈后良好（使用抗过敏药可加速消退）；重则可遗留后遗症或救治不及致死。 致敏性可终身不退。重复用药可重现原来症状或加重。接触变应原次数越多，反应越重。,相同结构的化合物可出现交叉或不完全交叉过敏。 药物的过敏反应常可由皮试法测知（在机体内已形成充分抗体条件下）但也有时不符。,药物不良反应发生的原因 和影响因素,药物方面的因素 机体方面的因素,药物不良反应发生的原因 和影响因素,药物方面的因素 药物理化性质:氯化钾引起静脉刺激 药物剂量:用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。 剂型的影响:同一药物剂型不同，由于制造工艺和用药方法不同,往往影响药物的吸收与血药浓度,如不注意掌握,即会引起不良反应。,药物方面的因素,给药途径：注射药物直接入血-ADR发生较快，口服在胃肠道吸收-ADR发生较慢。 药物的杂质、赋型剂: 药物生产过程中有可能混入微量高分子杂质,亦常渗入赋型剂等,如胶囊的染料可引起固定性药疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉烯酸、青霉噻唑酸及青霉素聚合物等物质而引起的。,机体方面的因素,性别： 许多药物对雌雄间的毒性有明显差别。在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，洋地黄、灰黄霉素等可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高三倍,氯霉素引起的再生障碍性贫血则为两倍。 种族: 对药物毒性的敏感程度,可因人种的不同而已，白色人种与有色人种之间对药物的感受性也有相当的区别.,机体方面的因素-B型不良反应,病理状态： 病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用，例如腹泻时，口服药的吸收差、作用小，肝肾功能减退时，可以显著延长或加强许多药的作用，甚至引起中毒。,机体方面的因素,年龄： 老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同。例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低；小儿对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般说，婴儿因脏器功能发育不全，故存在对药物的敏感性高、药物代谢速度较成年人慢、肾排泄较差，且易进入血脑屏障等。,营养状况和饮食对ADR的影响,营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。 当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。 富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较高血浓度而引起药物不良反应。 用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。 茶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B12中的金属离子结合，影响其治疗效果而产生不良反应,A类不良反应的预防,1.药物选择 妊娠哺乳及儿童用药的特殊性 氨基糖苷的耳毒性：国内50%以上的聋哑儿童有母亲怀孕期或出生后使用本类药物史。本类药物不可用于滴耳。,对胚胎有强烈毒害作用的药物应禁用。 有的药物在体内滞留期很长： 利巴韦林1月 维A酸：12年 普萘洛尔：50天 有些药物男方也需禁用：氯丙咪嗪 禁忌症：慎用、注意事项 不良反应史,2.用法 剂量：剂量降低可避免或减轻ADR。 途径： 禁止静脉小壶给药的药物有氨基糖苷、林可霉素类等（可肌注和静滴） Vit B12不可静脉给药。 按照说明书用药的必要性 根据血药浓度监测（TDM）作剂量调整,3.药物相互作用 阿司咪唑（息斯敏；A）、特非那定（敏迪；B）,在体内经肝药酶代谢,并用酶抑制剂（红霉素，酮康唑、依曲康唑、环丙沙星等）可使它们的血药浓度异常升高而致毒性反应尖端扭转型室性心律失常。 措施： 降低剂量 A.一次36mg（不可超过10mg）, B.3060mg 禁与酶抑制剂联用 西沙必利：与上两药相同。,B类变态反应的预防,是由药物引起的与抗原抗体结合有关的不良反应，体内是否有足够的相应抗体是发生反应的必要条件。 体内的抗体由抗原刺激生成（不断刺激下可增多）,前次用药未发生反应（但生成了抗体），下次用药即刻产生反应。 用药前体内无抗体，但在用药过程中由于药物（抗原）的不断刺激，生成抗体而发生反应（甚至在停药之后若干时间发生反应） 因此，认为曾经用过此药不发生反应而本次也不会发生反应的认识不完全可靠。,过敏反应表现不一，轻重差别很大，与进入机体抗原的量和抗体水平有关。增加抗原用量或体内抗体增多，都会加重反应。 剂量不相关性是指与常用剂量的大小不相关，而与抗原的数量则显示密切相关。 多种药物联合应用发生过敏反应，应注意鉴别。,过敏反应的预防 （具体措施）,过敏反应的发生与治疗剂量无关（与过敏原的用量相关 问清过敏史很重要 交叉过敏反应常见 皮试的价值 体内有致敏抗体者：皮试（+） 体内无致敏抗体者：皮试（-），但如为特异体质，皮试本身即已使机体致敏,药物不良反应的诊断标准 与处理原则,药物不良反应的机制和影响因素错综复杂，遇有可疑不良反应要进行因果关系分析评价。,药物不良反应的诊断标准 与处理原则,我国ADR评价标准： 开始用药时间与不良反应出现时间有无合理的先后关系 可疑药物不良反应是否符合药品已知的不良反应类型 停用